Allerede vedkonsistoriet 23. september 1513, Leos første, ble Giulio kreert til kardinal. Han var da ennå ikke presteviet; det skjedde ikke før i 1517. Riktig nok var han utnevnt til biskop, men det var altso uten bispevielse, idet en slik forutsetter blant annet prestevielse.
Etter Leos død forsøkte Giulio vedkonklavet 1522 å selv bli pave, eller å få valgt sin allierte,kardinal Alessandro Farnese. Han lyktes ikke med noen av delene, men hadde en viktig rolle i det uventede valget avHadrian VI.
Vedkonklavet 1523, etter pave Hadrian VIs død, ble Giulio valgt til pave.
Da Klemens ble valgt hadde han allerede et rykte som dyktig politiker og kløktig diplomat. Samtidig var han svært verdslig orientert, og forsto lite av den religiøse utvikling i perioden. I sine verdslige oppgaver var han konsekvent og sterk, men i religiøse spørsmål viste han seg å være nervøs og tilbakeholden.[trenger referanse]
Paven var redd forKarl V av det tysk-romerske rikes fremgang, spesielt etter dennes seier islaget ved Pavia som førte til at flere italienske fyrster allierte seg med ham. Klemens klarte ikke å forutse utviklingen godt nok, og hadde en for svak økonomi, noe som førte til at han la seg åpen for angrep fra de romerske baronene. De tvang ham til en tilnærming til keiseren. Etter at de umiddelbare problemene var over, gikk Klemens tilbake til sin tidligere politikk, noe som førte til at keiseren sendte en styrke ledet avCharles av Bourbon.[trenger referanse]
Den keiserlige styrken besto stort sett av leiesoldater, og en viktig del av deres lønn av plyndringsgods. Den 6. mai 1527 inntraffplyndringen av Roma. Klemens søkte tilflukt iEngelsborgen. Etter kort tid måtte han overgi seg, og tilbrakte seks måneder i arrest. Han ble løslatt under ufordelaktige betingelser, og måtte følge en politikk som tjente keiseren i de neste årene. IFirenze utnyttet republikanske fiender avMedici-familien anledningen til nok en gang å kaste ut familien fra byen.
I 1529 var det igjen fred mellom pave og keiser, og Karl V gikk blant annet med på å gjeninnsette Mediciene i Firenze. Byen kapitulerte i 1530, etter elleve måneders beleiring, og Klemens VIIs uektefødte sønnAllessandro de' Medici ble innsatt som byens hersker.
Den engelske reformasjon: Mot slutten av1520-årene ønsket kongHenrik VIII av England at hans ekteskap medKatarina av Aragón skulle bli kjent ugyldig av kirken. Hun hadde ikke gitt ham noen mannlig arving som hadde vokst opp, og Henrik ville ha en sønn for å sikre Tudor-dynastiet. Nullitetssaker som vedrørte konger og statsledere skulle presenteres for Roma. Henrik hevdet at Gud misbilliget ekteskapet, ettersom Katarina før hadde vært gift med kongens avdøde bror, og dette var i strid med bibelsk lære. Faktisk hadde det vært nødvendig å innhente pavelig dispensasjon – fra paveJulius II – for at Henrik og Katharina skulle kunne gifte seg.
I 1527 bad Henrik pave Klemens om å erklære ekteskapet ugyldig, men paven nektet. Ifølge kirkeloven kan man ikke ugyldigforklare et ekteskap på grunnlag av et ekteskapshinder som faktisk var blitt dispensert fra. Selv om avslaget var kirkerettslig begrunnet, er det liten tvil om at en annerledes avgjørelse, som ville ha vært på juridisk svært tynn is, ville ha utløst reaksjoner fra keiseren.[trenger referanse]Keiseren var Katarinas nevø, og han hadde bare noen år tidligere latt Roma plyndre.
Mot slutten av sitt pontifikat begynte Klemens igjen å helle mot en allianse medFrankrike. Det ble ikke noe ut av det, ettersom han døde i september 1534, før forhandlingene hadde nådd sitt mål.
