Dassin begynte i 1940 som regiassistent for filmstudioet RKO. Han flyttet så tilUniversal hvor fikk han regissere egne filmer somStorbyen (1948)Tyvenes marked (1949) ogNatten og Byen (1950) Disse var alle fremragende kriminalfilmer og gjorde ham til "en av de fremste amerikanske filmskaperne i perioden rett etter andre verdenskrig".[8]
På grunn avmccarthyisme ble han svartelistet iHollywood og måtte han derfor i 1953 flytte tilFrankrike hvor han videreutviklet karrieren.
Hans neste film varNattens ulver, en fransk produksjon, i sin helhet tatt opp i Paris med franske skuespillere, som vant prisen for beste regi iFilmfestivalen i Cannes.Nattens ulver skulle bli meget innflytelsesrik kriminalfilm, blant annet som inspirasjonskilden til mange moderne kupp-filmer, og anses i dag som en av de viktigste innen sjangeren.
På 1960-tallet lagte han flere populære komedier somAldri på en søndag, og kriminalkomedienTopkapi som ikke ble like godt mottatt av kritikerene, men var innbringende økonomisk. Fra1962 spilte Dassin også i sine egne filmer, somPhaedra,Topkapi ogInnen dagen gryr. Disse underholdningsfilmene gjorde det godt på norske kinoer og var i sin samtid her bedre kjent her enn Dassins mer anerkjente spenningsfilmer.
I 1955 inngikk han et forhold med den greske skuespillerinnen, sangeren og senere kulturministerenMelina Mercouri som han med og skulle benytte i fler av sine filmer. De var gift fra 1966 til 1994 og da hun døde i 1994 fortsatte han hennes kamp mot British Museum i London for atmarmorutsmykningene fraParthenon-tempelet skulle komme hjem igjen til Athen.