Crespo debuterte forRiver Plate sesongen 1993/94, og scoret 13 mål på 25 ligakamper. Han bidro til at River Plate vant ligatittelen dette året, en bedrift laget gjentok i 1994. I1996 vant klubbenCopa Libertadores, det søramerikanske klubbmesterskapet, og scoret to mål i en av finalekampeneBuenos Aires.
Han dro til Italia ogParma i august 1996, etter at han hadde blitt toppscorer iOL 1996 iAtlanta, derArgentina tok sølvmedalje. I1999 vant Parma både den italienske cupen ogUEFA-cupen.
I2000 ble Crespo solgt tilLazio. Første sesong i Lazio ble han toppscorer iSerie A med 26 mål.
I september2002 signerte Crespo forInter, hvor han skulle erstatteRonaldo. Overgangssummen var 40 millioner euro.
I august 2003 flyttet han så tilChelsea. Her spilte han én sesong før han ble lånt ut tilAC Milan i Serie A i 2004. Med Milan spilte han iChampions League-finalen motLiverpool. Milan ledet 3-0 etter første omgang, og Crespo hadde scoret to av målene. Som kjent kom Liverpool sterkt tilbake i andre omgang, utlignet til 3-3 og vant straffesparkkonkurranse.
Crespo kom deretter tilbake til Chelsea FC, og var med i Argentinas tropp tilVM 2006 iTyskland.
Sommeren2006 ble Crespo lånt ut til Inter for en toårsperiode.
Hernan Crespo har en fetter kalt Enrique Crespo, som også spiller fotball.
Hernan og Enrique skal ha vokst opp som nære venner, og ifølge familien pleide de å trene sammen i hagen til bestefaren i Buenos Aires.
