Etter å ha skrevet fleremesser,oratorier, salmer og andre verk, forsøkte Paisiello seg på dramatisk musikk. Med detdramatiskeIntermezzo, som han fikk oppført ved konservatoriet i 1763, avslørte han sitt talent foropera buffa. Han ble hurtig etterspurt på operascenene og fikk oppført tre operaer iParma, to iBologna samt ytterligere noen iFirenze,Modena og Roma. Først da han fikk suksess medL'idolo Cinese i Napoli 1767 (her haddeNiccolò Piccinni vært toneangivende), ble han regnet blant Italias fremste komponister. Han startet nå opp en så vellykket virksomhet som operakomponist at han etter få år ikke hadde andre konkurrenter ennDomenico Cimarosa i Europa.
I 1776 invitertetsarinaKatarina II av Russland ham tilSt. Petersburg, og utnevnte ham tilkapellmester og inspektør ved begge de italienske operaene. Han ble her til 1784 og skrev ni nye operaer, blant annet den kjente «Barbereren fra Sevilla» etter en komedie avBeaumarchais. På hjemreisen skrev han iWarszawa etTe Deum og oratorietLa Passione di Nostro Signore Gesù Cristo etter en libretto avPietro Metastasio på oppfordring av den polske kongen. IWien skrev han på oppdrag av keiserJosef II tolv symfonier (ouverturer) og operaenIl Re Teodoro in Venezia etter en libretto avGiovanni Battista Casti.
Paisiello ble en tid i Wien, og traff i 1784Mozart for andre gang. Vel tilbake i Italia slo Paisiello seg ned i Napoli og ble leder for kongFerdinand IVs hoffkapell. Da revolusjonen brøt ut i 1799 holdt han seg på god fot med den republikanske regjeringen og beholdt kapellmesterposten, nå som direktør ved nasjonalmusikken. Dermed falt han i unåde hos kongen da denne etter to år vendte tilbake til makten, og måtte vente en stund til han ble tatt til nåde igjen.
I 1802 ble Paisiello på oppfordring avNapoleon leder og organisator av den kommende keiserens kapell iParis. Operaene til Paisiello fikk liten suksess i Paris, og han vendte derfor tilbake til Napoli året etter.Joseph Bonaparte ogJoachim Murat gjeninnsatte ham i sine tidligere poster, men han var nå ute av stand til å møte kravene til nye ideer. Bonapartenes makt var begynte å svinne hen, og dermed var det slutt på de gode tidene for Paisiello. Konas død i 1815 var et hardt slag for ham og helsa ble raskt dårligere, samtidig som intriger og nyere komponisters popularitet var en kilde til bekymringer. Han døde i fattige forhold 5. juni 1816.
Paisiellos operaer er kjent for sine vakre melodier og dramatiske slagkraft, og han er slik sett en typisk representant forden napolitanske skole. Han mestret alle teknikkene som skulle til for å lage en god opera, og dette gjorde verkene hans populære over hele Europa. Den mest kjente melodien han skrev var «Nel cor più non mi sento» fra operaenLa Molinara som Beethoven udødeliggjorde ved å komponere et sett variasjoner over.
Paisiello var hovedsakelig operakomponist, og instrumentalverkene er også preget av sangbare melodier samtidig som de mangler den sofistikertekontrapunktikken ogmotiviske bearbeidelsen man finner i Haydn and Mozarts verk. Likevel kan man finne et veldig drama og store tematiske kontraster i verkene hans, for eksempelPianokonsert nr. 4 i g-moll.
Paisiello skrev over 100 operaer, et pasjonsoratorium, en julepastorale, torekviem, tre store orkestermesser, ca 30 mindre firstemmigemesser og en dobbelkorig Te deum. I tillegg komponerte han en del instrumentalmusikk: seksklaverkonserter, seksstrykekvartetter, ensonate, enharpekonsert og tolv orkestersymfonier.
Av Paisiellos mange operaer har de følgende beholdt publikums interesse lengst:
Il Mondo Della Luna
La molinara («Møllerjenta»); uroppført 1788 i Napoli
Il barbiere di Siviglia («Barbereren i Sevilla»); uroppført 1782 i St. Petersburg, som blant andre steder var så populær i Roma at man så det som et svært risikabelt foretagende daRossini i 1816 valgte å skrive ny musikk til samme libretto.
Nina, ossia la pazza per amore («Nina, eller kjærlighetens vanvidd»); uroppført 1789 i Caserta
Il Re Teodoro in Venezia («Kong Theodor i Venezia»); uroppført 1784 i Wien.
Florence Ashton Marshall:«Paisiello, Giovanni»,A Dictionary of Music and Musicians (1900)
Alfred Baumgartner:Propyläen Welt der Musik – Die Komponisten – Ein Lexikon in fünf Bänden, bind 4, s. 234–235. Propyläen Verlag, Berlin 1989. ISBN=3-549-07830-7
