Hopper gjorde mange studiereiser som var av stor betydning for hans kunstneriske utvikling. Først og fremst kan reisene han gjorde rundt i USA gjenspores i maleriene hans, men også reiser til Mexico og rundreiser i Europa ble viktige i kunstnerskapet. I 1906/1907, 1909 og 1910 reiste han rundt i Europa, og besøkte blant annet Paris, London, Brussel, Amsterdam og Berlin.
Fra 1905 arbeidet Edward Hopper som illustratør forreklamebyråer (særlig for C. C. Phillips & Co.). Denne virksomhet, som var hans hovedinntektskilde for de neste tyve årene, betraktet han ikke som del av sitt kunstneriske virke. I 1913 deltok han påArmory Show i New York City og solgte der for 250 dollar sitt første malery, «Sailing». Fra 1915 kom noen lite kjente raderinger. Frem til han var 42 år gammel kunne ikke Hopper livnære seg av malerkunsten.
Edward Hoppers mest berømte verk er «Nighthawks» (1942), som forestiller fire mennesker på en nattåpen amerikanskdiner – tre gjester og én mann som står bak disken. En vanlig tolkning av dette bildet er at Hopper gestalter den psykiske fremmedgjøringen mellom maleriets personer. Maleriet har inspirert en rekke senere kunstnere til å lage egne verk med Hoppers bilde som forelegg; blant de mest berømte parafrasene er den østerrikske malerenGottfried Helnweins maleri «Boulevard of Broken Dreams», der de tre kafégjestene erHumphrey Bogart,Marilyn Monroe ogJames Dean, ogElvis Presley står bak disken.
Hoppers malerier kjennetegnes av en særegen bruk av lys. «Nighthawks» er ett av eksemplene på dette. I flere av Hoppers malerier er horisontlinjen skjult, noe som bidrar til å gi verket en drømmeaktig stemning. I noen av maleriene synes det også å være en underliggende uro i motivet.
Hans siste verk er fra 1965: «Chair Car» og «Two Comedians».