Cavani startet karrieren sin som sjuåring forDanubio FC i Uruguay, og fikk sitt gjennombrudd i den italienske Serie A-klubbenUS Città di Palermo. Han spilte i klubben i tre år før han i 2010 dro til Napoli. Han spilte for Napoli fram til 2013, da Paris Saint Germain betalte rundt 64,5 millioner euro for en overgang.[5]
Med PSG vant Cavani Ligue 1 hver sesong bortsett fra16/17-sesongen. Han ble toppscorer i 16/17- og17/18-sesongene. I juni 2020 gikk kontrakten hans ut, og han gikk til Manchester United på«deadline day».[6]
Det engelske fotballforbundet kunngjorde 31. desember 2020 at Cavani var blitt tilkjent en straff på tre kampers utestengelse og en bot på £100 000 for innholdet i en hilsen han skrev på spansk til en venn påInstagram som takk for en gratulasjon. Til tross for at hans utspill «Graciasnegrito» er en alminnelig og vennligsinnet uttrykksmåte blant spansk- og portugisiskspråklige, ble det bedømt av det engelske fotballforbundet å være krenkende, fornærmende, upassende, å bringe sporten i vanry og rasistisk.[7]
I 2012 ble Cavani oppført på tiendeplass iThe Guardians liste over de 100 beste fotballspillerne i verden.[8]