Benaglio ble født iZürich, og den første fotballklubben hans varGrasshoppers i hjembyen. Som et ungt talent gikk han videre tilStuttgart i Tyskland i 2002. Der var han tredjekeeper medTimo Hildebrand ogThomas Ernst foran seg i køen (senere medDirk Heinen også). Han fikk ingen A-lagskamper for Stuttgart, og siden Hildebrand var omtrent på samme alder som han, så Benaglio ingen fremtid i den tyske klubben. I 2005 gikk han derfor tilCD Nacional Madeira i denportugisiske ligaen.
Den 22. januar 2008 kunngjordeVfL Wolfsburg at den sveitsiske landslagskeeperen hadde skrevet under en kontrakt med de frem til 2012. Han fikk draktnummer 1 i 2008/09-sesongen og var med på å vinne den førsteBundesligatittelen til Wolfsburg noen sinne. I oktober 2009 forlenget han kontrakten med Wolfsburg til juli 2013.
Benaglio debuterte for det sveitsiske landslaget i en vennskapskamp motKina den 3. juni 2006, en kamp Sveits vant 4-1. Han var med tilFotball-VM i 2006 som Sveits sin tredjekeeper, etterPascal Zuberbühler ogFabio Coltorti. 5. februar 2008 kunngjorde landslagssjefKöbi Kuhn at han kom til å satse på Benaglio som førstekeeper frem tilFotball-EM i 2008. Han har siden forsvart denne posisjonen, og er tatt ut tilFotball-VM 2010 iSør-Afrika.