Byen ble dannet i1557 av den spanske historikerenDiego Hurtado de Mendoza på stedet hvor den historiske byenGuapondeleg tilCañarifolket lå, («landet så stort som himmelen», 500 e.Kr.), senere også kjent somTomebamba etter at den var erobret avinkaene.
Byen er kjent for å være en godt bevart by i kolonial arkitektur. Hele byen er som et åpent museum der du går 300 år tilbake i tid med mye historie og majestetiske bygg. Det historiske senteret i Cuenca er et kulturminne som ble satt påUNESCOsverdensarvliste i1999.
Byen er også et lokalt senter for utdanning i området. De lokale ofte omtaler den som "Latin-Amerikas Athens" fordi at det mange store filosofer, forskere og prisvinnene forfattere som kommer fra byen. Universitetet i Cuenca tiltrekker seg også mange internasjonale studenter hvert år.
Cuenca er et senter for produksjon avpanamahatter for eksport. Hattene er håndlaget og er høyt verdsette. Selve flettearbeidet blir ofte utført hjemme av kvinner i byen for å skaffe ekstrainntekter til familien, mens ferdigstillingen gjøres med hjelp av maskiner på fabrikker.
Byen ligger mitt i Azuay på cirka 2800 moh. Den ligger også bare 30kilometer øst for den berømte nasjonalparkenCajas og 67 kilometer sør for den viktigste inkaruinen i landet,Ingapirca.
