Hamna i St. John's vart mykje nytta av europeiske fiskarar frå tidleg på 1500-talet og vart offisielt grunnlagd som ein busetnad då sirHumphrey Gilbert erklærte Newfoundland for engelsk koloni i 1583.[5] Det nøyaktige opphavet til namnet St. John's (heilage Johannes) er ukjend . Namnet dukka først påportugisiske kart somRio de San Johem på 1500-talet etter kart fråkartografenPedro Reinel (død ca. 1542). I følgje segna kom namnet frå den italienskeoppdagarenGiovanni Caboto, som gjekk i land på Bonavista den 24. juni 1497.[6]
UnderDronning Anne-krigen, i 1709, fannslaget ved St. John's stad her. Franske styrkar tok byen frå britane og øydela festningsverka. Seinare tok britane byen tilbake.
Siste halvdelen av 1900-talet hadde St. John's ein lang og velståande periode innan fiskeindustrien og han har vorte til eit moderne senter for eksport og tenester. Han er kjend for nattelivet og den rike musikkulturen. Nyleg har oppdaginga avoljefelt i havområda utanfor byen ført til økonomisk oppsving med folkevekst og kommersiell utvikling, og byen står i dag for om lag halvparten av inntektene til provinsen i dag.[7]