I den klassiske antikken var øya senter forjonisk kultur og luksus, og kjend for vinen sin og den raude keramikken. Den mest kjende bygningen på øya varden joniske ordenen sitt tempel til gudinnaHera, kalla Heraion.
Den tidlegaste historia om Sámos er mangelfull, men då dei store folkevandringane fann stad i området kom joniske folkesetnadar til øya fråEpidauros iArgolída. Sámos vart eitt av tolv medlemmer iDet joniske forbundet. På 600-talet fvt. hadde ho vorte eit av dei største handelssentruma i Hellas. Denne tidlege velstanden til øya kom sannsynlegvis av at ho låg langs fleire handelsruter. Folket på Sámos dreiv i tillegg omfattande handel til sjøs, og var med på å opne opp handelsruter tilSvartehavet og tilfaraoane iEgypt. Dei var òg dei første grekarane som nåddeGibraltarsundet.
Handelen deira førte dei inn i nære relasjonar medKyrene, og sannsynlegvis òg medKorint ogKhalkída, men gjorde dei til bitre fiendar av naboaneMilet. Feiden mellom desse to statane førte til at dei gjekk ut i ein krig kalladen lelantinske krigen (600-talet fvt.) dåtrierer vart nytta for første gong i gresk marine. Milet gjekk sigrande ut av krigen, men på 500-talet fvt. slapp Sámos unna krigshandlingane til asiatiske kongar mot mellom anna Milet og andre stader på fastlandet. Rundt år 535 fvt. vart det eksisterandeoligarkiet velta avtyrannenPolykrates og på same tidspunkt nådde Sámos sin høgaste velstand. Marinen hennar verna ho frå invasjon og var den fremste i Egearhavet. Offentlege arbeidarar gjorde byen vakrare og skulane, skulptørane og smedane her hadde svært godt rykte.
På 500-talet fvt. vart Sámos styrt av den kjende tyrannen Polykrates. Under hans styre grov to arbeidargrupper under ingeniørenEupalinos ein tunnell gjennom fjellet Kastro for å byggje einakvedukt som skulle føre ferskt vatn til Sámos by. Det var svært viktig at denne vasstilføringa var underjordisk slik at fiendar vanskeleg skulle få auge på og stenge han. Metoden Eupalinos nytta med å bruke to grupper som møttest på midten under fjellet er dokumentert av Hermann J. Kienast og andre forskarar. Med ei lengd på 1 036 meter vert Eupalinos sin underjordiske akvedukt rekna som eit av dei store meisterverka innan ingeniørkunst i antikken. Akvedukten er i dag ein del avPythagoreion, som står påUNESCO siverdsarvliste.
Etter Polykrates døydde vart Sámos hardt råka då detpersiskeAkamenide-dynastiet erobra og delvis avfolka øya. Ho hadde fått tilbake mykje av styrken sin då dei i 499 fvt. vart med i eit opprør blant dei joniske bystatane motPersia, men på grunn av den langvarige sjalusien mot Milet gav ho berre middels motstand. Under det avgjerande slaget ved Lade (494 fvt.) var delar av dei seksti skipa skuldig i regelrett forrærderi. I 479 fvt. leia Sámos eit opprør mot Persia.
Underpeloponnesarkrigen (431–404 fvt.) tok SámosAten si side motSparta, og lét den atenske flåten få nytte hamna si. IDet atenske sjøforbundet hadde dei spesielle privilegium og var aktivt lojal mot Aten fram til 440 fvt. då atenarane gjekk imot dei under ein krangel med Milet, og Sámos trekte seg ut av sjøforbundet. Med ein flåte på seksti skip heldt dei lenge ut mot den store atenske flåten leia avPerikles sjølv, men etter ein langvarig omleiring vart dei tvungen til å kapitulere. Sámos vart straffa, men i følgjeThukydides ikkje like hardt som andre statar som gjorde opprør mot Aten. Dei fleste andre statane måtte betale tributt til Aten, medan Sámos berre måtte betale for skadane opprøret hadde kosta atenarane. Prisen var 1 300 talentar som skulle betalst tilbake med 50 talentar per år.
Mot slutten av peloponnesarkrigen stod Sámos fram som ein av dei mest lojale statane til Aten. Ho fungerte som base for Aten under sjøkrigen mot peloponnesarane og som mellombels heim for det atenske demokratiet under revolusjonen tilDei fire hundre i Aten i 411 fvt. Den venlege innstillinga til Aten kom etter ei rekkje politiske revolusjonar som enda med opprettinga av demokratiet. Etter Atens fall vart Sámos omleira avLysander og igjen plassert under eit oligarki.
I 394 fvt. trekte den spartanske marinen seg tilbake og øya erklærte seg sjølvstendig og gjenoppretta eit demokrati, men etter freden vedAntalkidas (387 fvt.) kom ho igjen under persisk dominans. Ho vart sett fri igjen av atenarane i 366 fvt. etter ei omleiring på elleve månadar, og fekk tilsend ei stor gruppe militære kolonistar,klerukharar, som viste seg å vere svært viktig underalliansekrigen (357-355 fvt.). Etter krigen på Sámos i 322 fvt. vart Aten fråskild frå Sámos og ein kan ikkje lenger følgje omskiftingane på øya.
Frå år 133 fvt. vart Sámos ein del av den romerske provinsen Asia, og ho tokAristonikos (132 fvt.) ogMithradates (88 fvt.) sine sider mot overherren, og dette førte til at dei ikkje fekk sjølvstyre, som ho berre ei kort stund hadde mellom regjeringstida tilAugustus ogVespasian. Likevel hadde Sámos ein viss vekst og klarte å konkurrere medSmyrna ogEfesos om tittelen som den fremste byen i Jonia. Ho gjorde seg mest utmerka som ein kurstad og for produksjonen av keramikk.
Etter keisar Diocletian sitttetrarki vart ho ein del avProvincia Insularum, i bispedømetAsiana i det pretorianske prefekturetOriens.
Frå 1533 kom Sámos inn underDet osmanske riket, og i løpet av dei første åra flytta dei fleste innbyggjarane på Sámos frå øya. Dei som vart verande igjen heldt seg i små landsbyar i fjella, og gøymde seg der frå sjørøvarar og andre inntrengarar. Rundt 1600-talet fekk Sámos privilegium som gav dei delvis sjølvstyre. Mange grekarar med familiær tilknyting til Sámos frå gresktalande område slo seg ned på øya. Landsbyen Mytilinií vart til dømes busett med folk frå øyaMytilíni. Andre nybyggjarar kom reisande frå provinsar på fastlandet av Hellas og så langt borte frå somAlbania.
Sámos, (osmansk tyrkisk: سيسامSisam) høyrte til elayetDjeza'ir-i Bahr-i Sefid fram til 1832.
Underden greske sjølvstendekrigen hadde Sámos ei framtredande rolle og danna ei revolusjonsregjering.
Det var i sundet mellom øya og Tyrkia atKanaris sette fyr på og sprengde ein tyrkisk fregatt føre augo på hæren som hadde samla seg for å invadere øya. Dette førte til at hæren drog bort frå området og Sámos vart verande sjølvstendig fram til slutten av krigen. Etter freden vart øya derimot gjeve tilbake til tyrkarane.
Etter fleire opprør var ho frå 1835 sjølvstyrt og betalte berre ein årleg skatt til Tyrkia.
Den moderne hovudbyen på øya var, fram til tidleg på 1900-talet, ein landsby kalla Khóra, om lag 3 km frå sjøen og frå den antikke hovudbyen. Etter at dei politiske forholda endra seg på Sámos vart hovudbyen flytta til Vathý i ei djup bukt på nordsida av øya.
