Pecci deltok ved konklavet 1878, der han sjølv blei vald til pave. Han blei krona som pave Leo XIII av kardinal Teodolfo Mertel iPeterskyrkja den 3. mars 1878. Kardinal Mertel var den nesteldste kardinaldiakonen. Normalt skulle protokardinaldiakonen, den eldste, ha stått for kroninga, men Prospero Caterini var sjuk og kunne ikkje delta i seremonien.
Som pave arbeidde Leo spesielt for å finna ei forståing av forholdet mellom kyrkja og den moderne verda. I 1864 hadde Pius IX gitt utSyllabus errorum, ei liste på 80 punkt over det han meinte var deikjetterske haldningane til det vitskaplege, rasjonalistiske og sekularistiske samfunnet, samtidig som han stadfesta tankane fråskolastikken kring forholdet mellom vitskap og religion. Pius stilte seg likevel ikkje heilt uforsonleg til vitskapen; mellom anna hadde han opna Vatikanarkivet for utvalde historikarar. Leo bygde vidare på dette, og oppretta mellom anna ei rekkje nyeseminar som sørgde for ei betre presteutdanning.
Leo var den fyrste paven som uttalte seg til fordel forden franske republikken, noko som opprørte mange franske monarkistar. Han uttrykte likevel skepsis mot fulltdemokrati. I tilhøvet tilItalia, som hadde vore svært anstrengt etter atPavestatene blei innlemma i det sameinte Italia i tida til Pius IX, oppnådde han mindre. Han heldt fram den sjølvpålagde innesperringa til paven i Vatikanet, og insisterte på at italienske katolikkar ikkje skulle stemma ved nasjonale val eller ha embete i den italienske staten.
4 august 1879 kunngjorde han atThomas Aquinas sitt teologiske system skulle reknast som katolsk normalteologi.[1]
Encyklikaen hansRerum Novarum frå 1891 inneheldt kritikk av bådekapitalisme ogkommunisme. Verket tok for seg rettar og plikter knytte til arbeid og kapital, og var eit sentralt dokument i utviklinga av den katolske sosiallæra. I dokumentet slo paven mellom anna fast at alle, også arbeidarar, har rett til å danna samanslutningar. Dermed hadde arbeidarane paven på si side i kampen for å dannafagforeiningar. Dette var banebrytande tankar, ettersom det i fleire land iEuropa var forbode å danna fagforeiningar; iTyskland blei dette fyrst tillate etter slutten påfyrste verdskrigen.
I ein annan encyklika,Providentissimus Deus frå 1893, oppmoda han til auka studium avBibelen, og åtvara mot rasjonalistiske tolkingar som fornekta læra om guddommeleg inspirasjon.
I 1896 kom han med svaret på eit spørsmål som lenge hadde vore uavklart i forhold tilDen anglikanske kyrkja, då han ibullenApostolicae Curae slo fast at anglikanske ordinasjonar ikkje er gyldige etter katolsk sakramentsteologi. Ordinasjonar fråDen ortodokse kyrkja og dei orientalske ortodokse kyrkjene blir rekna som gyldige etter same målestokk. Leo fordømde ogsåfrimureri, og forbaud katolikkar å vera medlemmer av Frimurarordenen.
Leo var den fyrste paven som ein spelte inn stemmen av. Opptaket er bevart.
I løpet av pontifikatet hans voks talet på religiøse ordenar, og det blei oppretta mange nyebispedømme.
Då han døydde iDet apostoliske palasset 20. juli 1903, var han den paven som hadde sete tredje lengst, dersom ein reknar medapostelen Peter. Han blei slått av forgjengaren sin Pius IX, og er seinare blitt slått avJohannes Paul II. Leo blei gravlagd i Peterskyrkja, men blei flytta tilLaterankyrkja i 1924, då gravmonumentet kardinalane reiste for han der stod ferdig.
