Hernández starta karrieren sin i heimklubben Guadalajara som 11-åring i 1997, og heldt fram i klubben til han gjekk over til fyrstelaget i 2006. Frå 2006 til 2010 skåra han der 26 mål på 64 kampar.
Hernández vart teken ut til det meksikanske landslaget tilfotball-VM 2010 iSør-Afrika. Allereie vinteren før VM haddeManchester United kjøpt spissen for å forsikra seg om at ingen andre kunne kjøpa han ved å sjå kor godt han gjorde det i VM. Han skåra to mål i meisterskapen, eitt i ein 2-0 siger overFrankrike, og eitt trøystemål då Mexico vart slått ut 1 - 3 avArgentina i ein åttandedelsfinale.Den statistiske analysen tilFIFA synte at Hernández var den raskaste spelaren i heile verdsmeisterskapen det året. Han nådde ein toppfart på 32.15 km/t.
Hernández spelar no for Manchester United, og har fått ein strålande start der med 11 mål på 20 kampar så langt.