Alessandria vart grunnlagd i1168 som ein tilfluktsstad forDet lombardiske forbundet, som forsvarte fridomen til mellomalderkommunane i Nord-Italia motDet tysk-romerske riket sine styrkar underFredrik Barbarossa. Alessandria låg i området til markienMonferrato, ein trufast alliert til keisaren, og han var truleg kalla opp etterpave Alexander III som var hovudfienden til keisaren. I 1174–75 la keisaren ei omleiring på byen, men byen stod imot. Ei segn fortel at det var ein bonde kalla Gagliaudo som redda byen. Han gav kua si dei siste restane av korn som var igjen i byen og tok ho med seg ut til keisaren sin leir. Her vart han fanga og kua vart slakta slik at dei kunne ete ho. Då fann dei ut at magen til kua vart fylt med korn og dei spurte Gagliaudo om kvifor han kasta bort så verdifullt kost på kua. Han svarte at det var fordi det var så mykje korn i byen at det ikkje var plass nok til å lagre det og at han derfor vart tvunge til å mate kua med korn. Keisaren frykta dermed at omleiringa kunne ta særs lang tid og forlet staden med styrkane sine.Malaria var truleg den eigentlege årsaka til at han drog. I dag står ein statue av Gagliaudo ved domkyrkja i byen. Alessandria fekk rettar som fri kommune i1198, men kom i konflikt med eldre kommunar i området, særlegAsti.
I 1348 fall Alessandria tilVisconti-familien og seinare vidare til familienSforza. Byen følgde stort sett same historie somMilano, der familiane hadde hovudkvarter, fram til1707 då han vart avstått tilHuset Savoie og så danna ein del avPiemonte.
Etter atNapoleon sigra islaget ved Marengo i1800 kom byen inn underFrankrike og vart hovudstad idepartementet Marengo. I denne perioden vart det bygd eit fort på nordsida av byen, som framleis vert nytta som militært hovudkvarter og lagerplass. Frå1814 gjekk Alessandria tilbake til Savoie som ein del avKongedømet Sardinia.
Under åra medRisorgimento var Alessandria eit aktivt senter for dei liberale partane.
Alessandria var den første hovudstaden i ein italiensk provins som vart styrt av einsosialist. Urmakaren Paolo Sacco vart vald tilsindaco i juli1899.
På grunn av jernbaneknutepunktet i Alessandria vart han utsett for kraftige bombeåtak underden andre verdskrigen. Det mest alvorlege åtaket fann stad 30. april 1944 der 238 vart drepne og fleire hundre skada. 5. april 1945 kom eit nytt åtak der 160 mista livet, mellom anna 60 born på ein barneheim.
6. november 1994 førte Tanaro til storflaum i byen og skapte store øydeleggingar, særleg i bydelen Orti.
