Williams is vooral bekend geworden door zijntoneelstukken, maar hij schreef ook romans, gedichten en essays. Zijn bijnaam, die ook zijn schrijversnaam werd, kreeg hij van zijn klasgenoten vanwege zijn zuidelijke accent.
Zijn eerste grote succes wasThe Glass Menagerie (Glazen speelgoed, 1945). In dit stuk komt al een van zijn hoofdthema's naar voren: het conflict tussen illusie en realiteit.
MetA Streetcar Named Desire (Tramlijn Begeerte, 1947) werd hij een van de belangrijkste naoorlogse Amerikaanse toneelschrijvers. Dit stuk werd in 1951 verfilmd, met in de hoofdrolMarlon Brando. OokCat on a Hot Tin Roof werd verfilmd, metPaul Newman enElizabeth Taylor in de hoofdrollen.