Cruz was een partner in het advocatenkantoor Morgan, Lewis & Bockius. Hij was directeur van hetOffice of Policy Planning van deFederal Trade Commission, magistraat bij hetministerie van Justitie en adviseur binnenlands beleid van presidentGeorge W. Bush tijdens diens campagne in 2000.
Van 2003 tot mei 2008 was Cruzopenbaar aanklager (Solicitor General) van Texas. Hij was de eerste persoon van Latijns-Amerikaanse oorsprong in die positie, alsmede de jongste. Van 2004 tot 2009 was Cruz bovendien docent aan de rechtenfaculteit van deUniversiteit van Texas.
In 2011 verklaarde senatorKay Bailey Hutchison dat ze zich in 2012 niet meer herverkiesbaar zou stellen. Tijdens de Republikeinse voorverkiezingen om haar op te volgen versloeg Cruz verrassend toenmalig vicegouverneurDavid Dewhurst. In de algemene verkiezing van november 2012 versloeg hij deDemocraat Paul Sadler.
Op 24 september 2013 begon Cruz een meer dan 21 uur durendefilibuster tegen dePatient Protection and Affordable Care Act, beter bekend als Obamacare, die volgens velen heeft bijgedragen aan debegrotingscrisis en de daaropvolgendegovernment shutdown in oktober 2013.[1][2] Uiteindelijk kwam deshutdown op 16 oktober tot een einde. De interventie van Cruz wordt door sommigen als een poging gezien om zichzelf nationale bekendheid te geven in de aanloop naar de Amerikaanse presidentsverkiezingen van 2016 en werd door enkele prominente Republikeinen als een strategische fout gezien.[3][4][5]
Tijdens zijn herverkiezing in 2018 werd het Cruz zeer lastig gemaakt door de DemocraatBeto O'Rourke. Hij wist deze met slechts een paar procent verschil te verslaan.
In maart 2015 maakte Cruz bekend zich kandidaat te stellen voor de Amerikaanse presidentsverkiezingen van 2016. Cruz schuwde net als Trump persoonlijke aanvallen niet. Zo zei hij dat zijn grootste rivaal Trump een onstabiele persoonlijkheid heeft en eennarcist is.[6]
Aangezien Cruz geboren is in Canada, hebben sommigen geopperd dat hij niet verkiesbaar is aangezien enkelnatural born citizens zich kandidaat mogen stellen voor het presidentschap. Toch wordt algemeen aangenomen dat hij hier wel onder valt omdat zijn moeder Amerikaans burger was, dus Cruz dit sinds zijn geboorte ook is.
Bij de allereerste Republikeinse voorverkiezingen op 1 februari 2016 inIowa kwam Cruz uit op de eerste plaats met 28%, vóór vastgoedmiljardair Trump, die in nationale peilingen eerste stond. In de daaropvolgende voorverkiezingen bleef Cruz het relatief goed doen en won uiteindelijk de verkiezingen in elf staten, waaronder zijn thuisstaatTexas. Hij moest het echter afleggen tegen Trump, die hem op het persoonlijke vlak ook hard aanviel. Zo plaatste hij een weinig flatteuze foto van Cruz' vrouw op Twitter naast een foto van zijn eigen vrouwMelania met de opmerking erbij "no need to spill the beans". Tevens suggereerde hij dat Cruz' vader betrokken was geweest bij demoord op president Kennedy en noemde hij Cruz een “nasty guy”.[7]
Nadat hij op 3 mei 2016 in de staatIndiana de voorverkiezingen verloor vanDonald Trump, trad hij terug als presidentskandidaat. In totaal behaalde hij 565 kiesmannen.[8]
Cruz mocht spreken op deRepublikeinse Partijconventie in juli 2016 waar Trump officieel werd aangewezen als de Republikeinse kandidaat voor het presidentschap. De verwachting was dat Cruz daar zijn steun zou uitspreken voor de miljardair. Dat deed hij niet. Hij stelde dat "we een president verdienen die voor principes staat. Stem wat je geweten je zegt, stem voor kandidaten, hoog of laag op het stemformulier, die jij vertrouwt om onze vrijheid en Grondwet te beschermen". Tijdens het laatste deel van de toespraak werd Cruz weggehoond en moest zijn vrouw onder beveiliging de zaal verlaten.[9]
In februari 2021, terwijl 4,3 miljoen Texanen door een grote winterstorm zonder stroom zaten, en miljoenen zonder water, gingen Cruz en zijn familie op reis naarCancún (Mexico), waar ze in de Ritz Carlton wilden verblijven.[11][12][13] Cruz kreeg hiervoor veel kritiek van vriend en vijand omdat hij Texas verlaten had tijdens een crisis en omdat hij reisde tijdens decoronacrisis. Later op de dag keerde Cruz terug en zei dat de vakantie een vergissing was.[14]