Ndombele speelde in de jeugd van Épinay Sous Sénart, d'Épinay Athletico, Linas-Montlhéry,EA Guingamp en kwam hierop terecht in de opleiding vanAmiens. Voor deze club maakte hij zijn professionele debuut in deLigue 2 op 9 september 2016. Op die dag werd met 3–1 gewonnen vanTours en Ndombele mocht die dag vijf minuten voor het einde van de wedstrijd als invaller binnen de lijnen komen.[1] Door een tweede plaats in de eindrangschikking promoveerde Amiens dat seizoen naar deLigue 1. Hier speelde hij aan het begin van het seizoen drie wedstrijden, alvorens hij de club verliet.
Olympique Lyon huurde de speler voor één jaar met een optie tot koop, met in totaal een waarde van tien miljoen euro.[2] Met Lyon speelde Ndombele in deUEFA Europa League. Hier kwam hij op 15 februari 2018 tot scoren, toenVillarreal verslagen werd in eigen huis (3–1). Hij opende net na rust de score. Later troffen ookNabil Fekir enMemphis Depay doel voor Lyon enPablo Fornals scoorde voor de Spanjaarden.[3] Aan het einde van het seizoen 2017/18 nam Lyon de middenvelder definitief over, voor circa acht miljoen euro. Al in september 2018 werd zijn verbintenis bij Lyon opengebroken en verlengd tot medio 2023.[4]
Na een jaar in vaste dienst bij Lyon werd Ndombele voor een bedrag van circa zestig miljoen euro overgenomen doorTottenham Hotspur, waar hij zijn handtekening zette onder een verbintenis voor de duur van zes jaar. Hiermee werd hij de duurste aankoop in de clubgeschiedenis.[5] Na tweeënhalf seizoen mocht hij tijdelijk vertrekken. In januari 2022 huurde zijn oude clubOlympique Lyon hem voor een half seizoen.[6] Na zijn terugkeer werd de middenvelder opnieuw verhuurd, ditmaal aanNapoli.[7] Voorafgaand aan het seizoen 2023/24 werdGalatasaray de derde club die hem op huurbasis overnam van Tottenham. De Turkse club nam ookDavinson Sánchez over van Tottenham.[8] Aan het einde van het seizoen 2023/24 werd zijn contract bij Tottenham ontbonden.[9]