Romero tekende in 2007 een contract bijAZ, dat circa 1,5 miljoen euro voor hem betaalde.[1] Hier debuteerde hij onder toenmalig coachLouis van Gaal op 30 september 2007, tijdens een wedstrijd uit tegenHeracles Almelo. Dit vanwege een blessure van eerste doelmanBoy Waterman. Vanaf 17 februari 2008 verdedigde hij het doel van AZ de resterende wedstrijden van het seizoen, nadat hij de concurrentiestrijd met Waterman had gewonnen. AZ eindigde dat seizoen op een elfde plaats in deEredivisie.
Romero werd in het seizoen2008-2009 Nederlands landskampioen met AZ. Hijzelf werd dat jaar de minst gepasseerde doelman van de competitie, onder meer dankzij een periode van circa 950 minuten achter elkaar zonder tegengoal. Daarmee werd hij vierde op de lijst van langst niet-gepasseerde keepers.[2] Romero brak op 5 maart 2009 zijn hand nadat hij tegen de muur van de kleedkamer sloeg. Dit gebeurde na een nederlaag in de kwartfinale van het toernooi om deKNVB beker tegen NAC Breda (1-2), waarin hij een grote fout maakte, door de bal uit zijn handen te laten glippen.[3]
Hij maakte op 26 april 2009 zijn rentree in het eerste van AZ, nadat keeperJoey Didulica geblesseerd raakte in een duel metLuis Suárez. In de seizoenen 2009/10 en 2010/11 eindigde hij met AZ in de competitie als nummer vijf en nummer vier van de ranglijst. In diezelfde jaren debuteerde hij met de club in eerst deUEFA Champions League en deUEFA Europa League.
Romero verruilde AZ op 22 augustus 2011 voorUC Sampdoria, dat in het voorgaande seizoen degradeerde naar deSerie B. Er zou een bedrag van circa 3.5 miljoen euro gemoeid zijn met de transfer.[bron?] Romero debuteerde op 26 augustus voor zijn nieuwe club, in een wedstrijd thuis tegenCalcio Padova (2-2). Hij eindigde dat jaar met Sampdoria op de zesde plaats. Na overwinningen opUS Sassuolo enAS Varese 1910 in play-offs, volgde promotie naar deSerie A. Hierin werd hij in het volgende jaar veertiende met zijn ploeggenoten, goed voor behoud.
Sampdoria verhuurde Romero gedurende het seizoen 2013/14 aanAS Monaco, waarmee hij dat jaar tweede werd in deLigue 1. Zelf kwam hij dat jaar drie competitiewedstrijden in actie. De rest van het seizoen was hij reservekeeper achterDanijel Subašić. Na zijn terugkeer bij Sampdoria was hij ook het grootste gedeelte van het seizoen reserve, achterEmiliano Viviano.
Romero tekende in juli 2015 een contract tot medio 2018 bijManchester United, met een optie voor nog een seizoen. De Engelse club lijfde hem transfervrij in na het aflopen van zijn contract bij Sampdoria. Romero kwam hier opnieuw te werken onderLouis van Gaal, die ook zijn coach was bij AZ.[4] Bij Manchester United was hij reservedoelman en werd vooral in de verschillende bekertoernooien gebruikt. In het seizoen 2020/21 zat hij niet meer bij de selectie van het eerste team en medio 2021 liep zijn contract af. In totaal speelde hij 61 wedstrijden voor Manchester United.
Op 11 oktober 2021 vond hij in het ItaliaanseVenezia FC, dat net naar deSerie A gepromoveerd was, een nieuwe club. Daar werd hij direct eerste doelman en nam de plaats over vanNiki Mäenpää. Met de club degradeerde hij.
In augustus 2022 keerde Romero terug naar Argentinië en verbond zich voor tweeënhalf jaar aanBoca Juniors. Met de club werd hij in 2022 directlandskampioen en verloor hij in 2023 de finale om deCopa Libertadores.
Op 8 augustus 2007 werd Romero voor het eerst opgenomen in de Argentijnse selectie voor een vriendschappelijke interland tegen Noorwegen. Daarna werd hij nogmaals opgeroepen voor de wedstrijd tegen Australië.
Romero was de doelman van het Argentijns elftal tot 20 jaar dat in 2007 in Canada wereldkampioen werd en van de gouden olympische ploeg van 2008.
Bondscoach Maradona promoveerde hem tot eerste keeper van het nationale team van Argentinië.Hij maakte zijn debuut op 9 september 2009 in de met 1–0 verloren WK 2010-kwalificatiewedstrijd tegen Paraguay. Op 14 oktober 2009 speelde Romero zijn derde interland. Hij stond in de basis in de wedstrijd tegenUruguay, waarin Argentinië zich kwalificeerde voor het WK 2010 in Zuid-Afrika.
Op 12 juni 2010 maakte hij zijn debuut op een wereldkampioenschap. Argentinië speelde zijn eerste wedstrijd van de poule, met Romero in de basis, tegen Nigeria. Romero hield zijn doel schoon, en aangezien Argentinië wel scoorde, werd de wedstrijd met 1–0 gewonnen.
Op22 mei2018 werd bekend dat Romero toch niet in actie zou komen bij hetWK voetbal 2018 inRusland. De doelman was weliswaar geselecteerd, maar had te veel last van een knieblessure en moest mogelijk een operatie ondergaan.[5] De op dat moment 31-jarige Romero, bij zijn werkgever Manchester United eerste keuze in het bekertoernooi, werd in de finale van de strijd om deFA Cup tegenChelsea (1-0) al gepasseerd door coachJosé Mourinho. Ook toen werden aanhoudende knieproblemen als reden opgegeven.
Romero was normaliter de eerste doelman van zijn vaderland. Die rol leek nu weggelegd voorFranco Armani, die in eigen land bijCA River Plate onder de lat staat.Willy Caballero, meestal reserve bij Chelsea, maakte ook deel uit van de Argentijnse selectie van bondscoachJorge Sampaoli. De Argentijnse voetbalbondAFA riepNahuel Guzman op als vervanger van Romero. Hij komt uit voor het MexicaanseTigres UANL.