Clemens VII werd geboren als Giulio de' Medici, de buitenechtelijke zoon vanGiuliano di Piero de' Medici. Hij volgdeLorenzo II op als leider van de familiede' Medici, maar deed in 1523 afstand van zijn functie om tot paus te worden verkozen. Daarmee was hij na zijn neefLeo X de tweede paus uit dit beroemde geslacht. Met de verkiezing vankardinaal Giulio de' Medici leek het alsof de gouden tijd van de' Medici was teruggekeerd. Clemens VII was echter veel strenger en ook plichtsgetrouwer dan Leo X ooit was geweest.
Door aanvankelijkFrans I van Frankrijk te steunen in deItaliaanse Oorlog van 1521 tot 1526, tot grote ergernis vanKarel V, trachtte de nieuwe paus de Spaanse druk op Italië tegen te gaan, hetgeen echter totaal mislukte. Na de Franse nederlaag in deSlag bij Pavia en de gevangenneming van Frans I zocht hij de bescherming van de keizer om zich vervolgens weer aan te sluiten bij deLiga van Cognac (1526, een militair bondgenootschap met Frankrijk, Milaan, Venetië, en Florence) tégen de keizer. Dit leidde tot de inneming en een door de keizer onbedoeldeplundering van Rome (6 mei 1527) door de keizerlijke troepen. Paus Clemens vluchtte naar deEngelenburcht, maar moest zich uiteindelijk gewonnen geven en werd gevangengenomen. Hij kwam pas vrij na de uitdrukkelijke belofte van neutraliteit in het Habsburgs-Franse conflict, verliet de verwoeste stad en vestigde zich eerst inOrvieto en daarna inViterbo. De verzoening met Karel V en diens keizerkroning in 1530 was slechts een schijnvrede.
Clemens VII was grotendeels verantwoordelijk voor de sterke verspreiding van de Reformatie in de noordelijke Europese landen. Door zijn afwachtende en diplomatieke houding, en zijn categorische weigering om op verzoek van de keizer een algemeen concilie bijeen te roepen, verknoeide de paus niet alleen een mogelijkheid de verzoening tussen de Kerk en de Reformatie te realiseren, zijn onhandige optreden in de echtscheiding vanHendrik VIII van Engeland, die hij in 1533excommuniceerde, leidde ook tot de afscheiding van deAnglicaanse Kerk. Hij toonde evenmin sympathie voor de hervormingsbewegingen die binnen de kerk al actief waren, en die later zouden leiden tot de stichting van religieuze orden als dejezuïeten,ursulinen enkapucijnen.
Trouw aan de traditie van de Medici was Clemens VII ook een beschermer van kunsten en wetenschappen, maar zijnmecenaat bleef beperkt door gebrek aan financiën. In 1524 gaf hij wel opdracht tot gevangenneming van de kunstenaarMarcantonio Raimondi om zijn gravures voor deI Modi. Hij gafMichelangelo de opdracht voor het ontwerpen van de Medicikapel van deSan Lorenzo Basiliek en deBiblioteca Medicea Laurenziana in Firenze.
Clemens VII is, samen met zijn neef Leo X, begraven in de Aldobrandinikapel in deSanta Maria sopra Minerva in Rome.