De belangrijkste zijrivier is deMissouri, die inSaint Louis met de Mississippi samenkomt. De Missouri is tot aan de samenstroming langer dan de Mississippi in zijn geheel (dus vanaf de bron tot aan deGolf van Mexico) maar wordt toch als zij- en niet als hoofdrivier beschouwd. De Mississippi-Missouri behoort tot de langste rivieren van de wereld. Andere belangrijke zijrivieren zijn deOhio, deArkansas en deRed River.
De Mississippi ontspringt in hetItascameer in het noorden van Minnesota. De rivier is hier nog niet meer dan een beekje van hooguit drie meter breed met helder water dat door demoerassen loopt. Het is in dit moerasgebied eenvlechtende rivier, wat inhoudt dat er veel kleine stroompjes zijn die vaak van loop veranderen.
BijSaint Cloud komen de eerste grotere zijrivieren bij de Mississippi. Dit heeft tot gevolg dat het beekje een steeds grotere en bredere rivier wordt. Ook hier is de rivier nog overwegend vlechtend van aard. Van Minneapolis tot Saint Louis vloeit de Mississippi dooruiterwaarden tussen hoge, steile oevers, waar de loop nog steeds verandert.
Na de plaatsCairo in Illinois begint de rivier temeanderen. De bochten worden slechts traag wijder.
De rivier krijgt een machtige omvang als de grootste zijrivier erbij komt, de Missouri. De Mississippi wordt dan in een keer een stuk breder en het water wordt ook troebeler door een grote hoeveelheidsediment insuspensie.
Na de samenvloeiing met de Missouri stroomt de rivier zuidwaarts tot de samenvloeiing met deRed River aan de noordgrens van de staatLouisiana. Hier begint de rivier te vertakken alvorens met eendelta in de Golf van Mexico uit te monden. De Mississippi splitst eerst af van de belangrijksteaftakking, deAtchafalaya. Deze stroom takt af bijSimmesport inLouisiana, even nadat de Red River met zijn debiet de beide stromen voedt. Eenwaterbouwwerk, deOld River Control System, controleert sinds de aanleg in 1963 de hoeveelheid water die hier aan het debiet van de Mississippi wordt ontnomen. De installatie, beheerd door deUnited States Army Corps of Engineers, staat ingesteld dat 30% van het debiet via de korte bedding van de "Old River" naar de Atchafalaya stroomt. Door de kracht van de rivier en de ligging van de stroombedding zal de Atchafalaya waarschijnlijk in de toekomst de natuurlijke monding van de Mississippi worden. Dit fenomeen,avulsie of "delta switching" genoemd, zou rampzalig zijn voor de grote zeehaven aan de monding van de Mississippi, dehaven van South Louisiana. Zolang destuwen aan de Old River het water kunnen tegenhouden, behoudt de Mississippi evenwel zijn huidige route. Bij een te groot debiet beschikken deUnited States Army Corps of Engineers nog over de mogelijkheid bijkomend even stroomafwaarts van de aftakking water af te voeren door het openen van deMorganza Spillway. Dit is sinds de aanleg van dezenoodoverlaat nog slechts tweemaal gebeurd, in 1973 en 2011.
De met stuwen en dammen gecontroleerde waterloop van de rivier eindigt met deMississippidelta in de Golf van Mexico. Deze delta bestaat uit een groot netwerk van rivierlopen met veel zandeilandjes die gevormd worden door het sediment dat de rivier er afzet.
In de tijd van deindianen bestond rondom de Mississippi een stedelijk netwerk. Hiervan wasCahokia (in wat nuIllinois is) eeuwenlang de voornaamste nederzetting langs de rivier. Hoewel Europeanen het gebied lange tijd met rust lieten, werd de bevolking gedecimeerd door geïmporteerde ziekten zoalspokken. Sommige volkeren namen een nomadische levensstijl aan met behulp van verwilderde en opnieuw getemde paarden. De steden werden verlaten en vervielen.
De eerste Europeaan die de Mississippi zag was waarschijnlijk de SpanjaardHernando de Soto in 1541. Hij stierf het jaar daarop bij de rivier. De FransenLouis Joliet enJacques Marquette verkenden een groot deel van de Mississippi in 1673 en hun landgenootRené Robert Cavelier, Sieur de La Salle zakte in 1682 de rivier af tot aan de monding. Het gebied rond de rivier werd aanvankelijk Frans gebied, onder de naamLouisiana. In 1832 voer de geoloog, geograaf en antropoloogHenry Schoolcraft stroomopwaarts tot hij de bron van de rivier ontdekte in het Itascameer.
De Mississippi zorgde ook voor wateroverlast. In 1993 stond de omgeving van St. Louis 144 dagen onder water.
