Mengoni raakte in 2009 bekend bij het grote publiek door zijn deelname aan de Italiaanse versie vanX Factor. Hij haalde de finale, en wist deze uiteindelijk ook te winnen. Een jaar later nam hij deel aan het prestigieuzeFestival van San Remo. Met het nummerCredimi ancora eindigde hij op de derde plaats. Hij won ook deMTV Europe Music Award voor beste Europese act. In de eerste twee jaar van zijn muzikale carrière verkocht hij 220.000 cd's.
In 2013 waagde hij opnieuw zijn kans in het Festival van San Remo. Met het nummerL'essenziale wist hij met de zegepalm aan de haal te gaan. Bovendien verkoos een speciale vakjury hem als de artiest die Italië mocht vertegenwoordigen op hetEurovisiesongfestival 2013, in hetZweedseMalmö. Het was voor het eerst sedert 1997 dat de winnaar van het Festival van San Remo ook naar het Eurovisiesongfestival ging. Mengoni werd uiteindelijk zevende op het Eurovisiefestival.
In 2023 won hij met het nummerDue vite het Festival van San Remo voor een tweede maal. Daardoor mocht hij ook deelnemen aan hetEurovisiesongfestival 2023, waar hij de vierde plaats bereikte.