Akanji stroomde door vanuit de jeugd vanFC Winterthur. Hiervoor maakte hij op 26 april 2014 zijn debuut in het eerste elftal, in een met 0–1 verloren wedstrijd in deChallenge League thuis tegenFC Lugano. CoachBoro Kuzmanovic gunde hem die dag een basisplek en liet hem de hele wedstrijd spelen. Een seizoen later groeide hij onder coachJürgen Seeberger uit tot basisspeler.
Akanji verruilde Winterthur in juli 2015 voorFC Basel. Hij voegde zich hier bij een team dat in de voorgaande zes jaar kampioen van Zwitserland was geworden. CoachUrs Fischer liet hem op 26 september 2015 debuteren in deSuper League. Ook bij dit debuut was FC Lugano de tegenstander. Akanji mocht die dag in de 89e minuut invallen voorMarek Suchý. Hij werd in de twee seizoenen die volgden twee keer landskampioen met Basel. Gedurende deze periode bleef zijn eigen inbreng beperkt tot ongeveer een derde van de wedstrijden.
Zijn perspectief bij Basel verbeterde nadat coach Fischer in juni 2017 werd opgevolgd doorRaphael Wicky. Hij promoveerde Akanji meteen tot basisspeler. Hij speelde in de eerste helft van het seizoen 2017/18 negentien competitiewedstrijden. In achttien daarvan stond hij aan de aftrap. Ook debuteerde hij dat jaar in deUEFA Champions League, waarin hij alle zes de groepsduels van begon tot eind speelde. In totaal speelde Akanji 57 wedstrijden voor FC Basel, waarin hij goed was voor zeven goals.
Akanji tekende in januari 2018 een contract tot medio 2022 bijBorussia Dortmund. Dat betaalde circa €21,5 miljoen voor hem aan FC Basel.[2] Op 2 februari maakte hij tegenFC Köln als invaller zijn debuut voor de club. Een week later stond hij tegenHamburger SV meteen in de basis. Hij begon ook als basisspeler aan zijn eerste volledige seizoen in Dortmund. Op 26 september was hij in een 8-0 overwinning opFC Nürnberg goed voor zijn eerste doelpunt in dienst van Borussia Dortmund. Op 30 maart 2019 was hij tegenVfL Wolfsburg (2-0 winst) bij afwezigheid vanMarco Reus voor het eerst aanvoerder.
Op 3 augustus won hij zijn eerste prijs met Borussia, deDuitse supercup, doorBayern München met 2-0 te verslaan. Akanji speelde negentig minuten. Het seizoen erna won Akanji deDFB-Pokal.RB Leipzig werd op 13 mei 2021 met 4-1 verslagen en opnieuw speelde Akanji de hele wedstrijd mee. Hij speelde in totaal vierenhalf seizoen voor Borussia Dortmund en kwam daarin tot 187 wedstrijden en vier goals.
Op 1 september 2022 namManchester City Akanji over voor een bedrag van 16,7 miljoen euro. Hij tekende in Engeland een contract voor vijf seizoenen tot de zomer van 2027. Vijf dagen later maakte hij in deChampions League-wedstrijd tegenSevilla (4-0 winst). Op 17 september maakte hij tijdens een 3-0 overwinning opWolverhampton Wanderers ook zijn debuut in de Premier League. Hij werd uitgeroepen tot Speler van de Maand Oktober bij Manchester City. Hij scoorde op 17 mei 2023 tegenReal Madrid in de halve finale van de Champions League zijn eerste treffer in dat toernooi. Mede daardoor bereikte City de finale. Op 10 juni werd hierinInternazionale met 1-0 verslagen en Akanji speelde de hele wedstrijd. Het betekende een treble voor Manchester City, want eerder werd deFA Cup-finale tegenManchester United met 2-1 gewonnen. Ook won City de competitie. Hierin speelde Akanji meer minuten dan iedere andere City-verdediger.
Na voor verschillende Zwitserse nationale jeugdteams te hebben gespeeld, maakte Akanji op 9 juni 2017 onder bondscoachVladimir Petković zijn debuut in hetZwitsers voetbalelftal. Daarmee speelde hij die dag een kwalificatiewedstrijd voor hetWK 2018 tegenFaeröer (0-2 winst). Hij mocht in dat duel in de basis beginnen en deed de volle 90 minuten mee aan de zijde van de ploeg, die zegevierde dankzij treffers vanGranit Xhaka enXherdan Shaqiri.
Petković nam Akanji een jaar later mee naar hetWK 2018 inRusland. Daar eindigde de ploeg als tweede in groep E, achterBrazilië (1–1), maar voorServië (2–1) enCosta Rica (2–2). In de achtste finales ging Zwitserland met 1–0 onderuit tegenZweden door een treffer vanEmil Forsberg. Akanji speelde alle vier de WK-duels van de Zwitsers van begin tot eind. Hij werd op 7 juni 2024 door bondscoachMurat Yakin opgenomen in deZwitserse selectie voor hetEK 2024 inDuitsland.[3] Zwitserland overleefde een groep metHongarije,Schotland enDuitsland en won in de achtste finales vanItalië (2–0), voordat het in de kwartfinales op strafschoppen werd uitgeschakeld doorEngeland. Akanji miste zijn poging in de penaltyserie. Hij miste op het toernooi geen minuut aan speeltijd en werd na afloop van het toernooi door deUEFA als enige Zwitser opgenomen in het Team van het Toernooi.[4]
↑abManuel Akanji. in: Munzinger-Archiv, Internationales Sportarchiv 24/2018 vom 12. Juni 2018, accessed on 12 November 2018.Gearchiveerd op 22 april 2023.