Als achterkleinzoon van koningKarel V was hij de naaste mannelijke bloedverwant van zijn kinderloze voorganger (én tevens zwager)Karel VIII toen deze in 1498 overleed. Toen Karel VIII in 1483 op 13-jarige leeftijd koning was geworden, betwistte Lodewijk reeds het regentschap dat toevertrouwd werd aanAnna van Beaujeu, Karels oudste zuster. Hij verloor echter het pleit en werd gevangengezet (van 1488 tot 1491). Nadat hij echter door de tussenkomst van de koning weer vrij kwam, bleef hij deze levenslang trouw.
Zelf besteeg hij in 1498 uiteindelijk toch de troon. Na 22 jaar huwelijk verstootte Lodewijk XII op grond van vermeende onvruchtbaarheid zijn gemalin,Johanna van Frankrijk (een oudere zuster van zijn voorganger). Het huwelijk werd doorpaus Alexander VI nietig verklaard omdat Lodewijk XII bewees dat hij geen vrije wil had gehad in de kwestie, aangezien hij in het huwelijk geforceerd werd door zijn vader.[1]
Hij huwde vervolgens de weduwe van Karel VIII,Anna van Bretagne, om depersonele unie tussen Frankrijk en Bretagne te bestendigen. Uit dit huwelijk werden twee dochters geboren,Claude, de latere"Reine Claude", enRenée.
Terwijl hij het binnenlands bestuur grotendeels overliet aan kardinaalGeorges d'Amboise, kreeg Lodewijk de handen vrij om het Italiaanse avontuur van zijn zwager voort te zetten. Omdat zijn grootmoeder eenVisconti was, meende de koning aanspraak te kunnen maken op het vorstendom Milaan, dat hij in 1499 veroverde tijdens deItaliaanse Oorlog van 1499–1504. Daarna bezette hij, samen metFerdinand II van Aragón, hetkoninkrijk Napels, dat hij toch in 1504 aan zijn bondgenoot moest afstaan. Al leek er zo een einde te komen aan deItaliaanse Oorlogen, toch laaiden de vijandelijkheden weer op door de ambities vanpaus Julius II, die geheel Italië wilde veroveren en bij zijnPauselijke Staat inlijven. Daartoe wilde hij eerst allebarbaren uit Italië verdrijven, en in de eerste plaats de Fransen. Dit leidde tot deOorlog van de Liga van Kamerijk. De grote Italiaanse veroveringen gingen zo voor Frankrijk verloren na deSlag bij Novara.
Nadat zijn vrouw Anna van Bretagne in 1514 overleden was, trad Lodewijk XII nog voor de derde maal in het huwelijk metMaria Tudor, de zuster vanHendrik VIII van Engeland. Het huwelijk moest de goede verstandhouding tussen beide koninkrijken bezegelen maar bleef kinderloos. Hij stierf enkele maanden later.
Lodewijk XII werd opgevolgd door zijn achterneef en schoonzoonFrans I, de echtgenoot van zijn dochter.