De aanvallende middenvelder begon zijn profloopbaan bijArgentinos Juniors in 1995. Na een seizoen vertrok hij naar de Argentijnse topclubBoca Juniors. Daar groeide hij uit tot een ster en won hij metBoca vele prijzen: deCampeonato Apertura (1998), deCampeonato Clausura (1999), deCONMEBOL Libertadores (2000, 2001, 2007), deIntercontinental Cup (2000) enCONMEBOL Recopa (2008). Vooral in die laatste wedstrijd, gespeeld tegenReal Madrid, viel Riquelme op en vele clubs wilden hem naar Europa halen. De Argentijn koos uiteindelijk in 2002 voorFC Barcelona, dat 10,4 miljoen euro voor hem betaalde.
Tot dan toe vertoonde zijn carrière veel gelijkenis met die vanDiego Maradona, die eveneens voor Argentinos Juniors, Boca en Barça speelde. Juan Román Riquelme was echter weinig succesvol bij FC Barcelona. Na één seizoen werd Riquelme in de zomer van 2003 verhuurd aanVillarreal. Daar voelde de Argentijn zich beter op zijn gemak en Riquelme speelde vooral in het seizoen 2004-2005 uitstekend, waarin hij Villarreal met zestien doelpunten naar een derde plaats in dePrimera División leidde.
Na twee jaar op huurbasis, nam Villarreal Riquelme in juni 2005 voor zeven miljoen euro definitief over van FC Barcelona. In het seizoen 2005-2006 bereikte de Argentijn met zijn club de halve finales van deUEFA Champions League. Een seizoen later kwam Riquelme echter in conflict met coachManuel Pellegrini en in februari 2007 vertrok de middenvelder voor een halfjaar op huurbasis naar zijn oude club Boca Juniors. Zijn rentree bij Boca Juniors werd een succes: Riquelme won in juni 2007 zijn derde CONMEBOL Libertadores met de club. In de finalewedstrijden tegen het BraziliaanseGrêmio had Riquelme een groot aandeel in de zege. In de thuiswedstrijd (3-0) scoorde hij eenmaal en gaf de middenvelder een assist, in de return inPorto Alegre (0-2) maakte Riquelme beide doelpunten van Boca Juniors. Villarreal heeft al te kennen gegeven dat ze Riquelme niet terug willen. En dus vertrok Riquelme definitief naar Boca Juniors. Bij Boca werd hij in 2008 en 2011 kampioen en bereikte hij in 2012 voor de vierde keer de finale van de CONMEBOL Libertadores, deze werd echter verloren.
Juan Román Riquelme is tevensArgentijns international. In 1997 werd hij met de jeugdploeg (Onder 20) zowel Zuid-Amerikaans alswereldkampioen. In 2005 bereikte de middenvelder met Argentinië de finale van deConfederations Cup.Brazilië won echter met 4-1. In 2006 is Riquelme na hetWK 2006 gestopt als international vanwege zijn zieke moeder. Voor deCopa America van 2007 kwam hij echter terug op dit besluit, en nam deel aan het toernooi metArgentinië. Hier is hij de uitblinker, met vijf doelpunten. Het land verliest de finale echter met 3-0 vanBrazilië.
Op 10 maart 2009 bedankte Riquelme voor het nationaal elftal zolang Maradona het daar voor het zeggen had. Maradona bekritiseerde Riquelme in het openbaar en riep de 30-jarige Riquelme niet op voor de oefenwedstrijd tegen Frankrijk. De middenvelder van Boca Juniors beweerde geschokt te zijn geweest voor het feit hij uit de media moest vernemen dat hij niet met Argentinië tegen Frankrijk mocht spelen. In 2006 besloot hij ook al te stoppen met interlandvoetbal, maar deze keer lijkt de beslissing echter definitief.