In 1998 werd Edwards alssenator voorNorth Carolina gekozen, waarbij hij de favorieteRepublikeinLauch Faitcloth versloeg. Door zijn juridische ervaring had hij vervolgens ook een belangrijke rol voor de Democraten in de rechtszaak tegenBill Clinton. In 2000 werd Edwards doorPeople Magazine verkozen tot 'meest sexy politicus'.
Voor deAmerikaanse presidentsverkiezingen van 2004 wierp Edwards zich op als Democratisch kandidaat bij devoorverkiezingen. Hierdoor weigerde hij een poging tot herverkiezing voor de senaat in 2003.John Kerry won deze voorverkiezingen en maakte op6 juli 2004 bekend dat hij Edwards graag als zijnrunning mate wilde bij de verkiezingen. Aangezien Kerry uit het noorden afkomstig is en Edwards uit het zuiden werd het een ideale combinatie genoemd. Maar Bush won.
Edwards maakte twee jaar later, op 27 december 2006, bekend dat hij zich kandidaat ging stellen voor depresidentsverkiezingen van 2008. Bij decaucus inIowa op 3 januari 2008 eindigde hij verrassend als tweede, vóórHillary Clinton maar achter winnaarBarack Obama. Op 8 januari werd hij inNew Hampshire met 17% derde, met ruime achterstand op Clinton en Obama, wier tweestrijd hem naar de achtergrond schoof. Op 30 januari 2008 stapte hij dan ook uit de race om de presidentsverkiezingen.[2]
Edwards en zijn vrouw Elizabeth hebben vier kinderen. Hun zoon Wade overleed in 1996 als gevolg van een auto-ongeluk. Ter nagedachtenis aan hem richtten zij deWade Edwards Foundation op die vooral investeert inonderwijsprojecten.
In augustus 2008 liet Edwards tegenoverABC News weten dat hij verwikkeld was in een buitenechtelijke affaire met documentairemaaksterRielle Hunter, en dat hij daarover had gelogen tijdens zijn 'presidentiële run' van 2008. Hij benadrukte dat hij bij haar geen kind had verwekt,[3] en verklaarde desnoods een vaderschapstest te zullen ondergaan. In januari 2010 gaf Edwards toe dat hij de vader van het kind is.
Edwards vrouw Elizabeth stierf op 7 december 2010 aan de gevolgen van kanker.
Op 3 juni 2011 werd John Edwards bij een Amerikaanse Federale rechtbank inNorth Carolina aangeklaagd wegens het onwettig aantrekken van verkiezingsdonaties tijdens de presidentiële voorverkiezingen in 2008. Edwards zou 900.000 USD hebben aangenomen, zonder dit aan te geven aan de controlecommissie (Federal Election Commisson). Dit bedrag overstijgt immers de wettelijke maximumgrens die één persoon mag doneren ruimschoots (2.300 USD). Deze gelden zouden gebruikt zijn om de buitenechtelijke affaire die Edwards had, verborgen te houden. Op de volledige aanklacht staat 30 jaar cel en een boete van 1,5 miljoen USD.[4] In 2012 volgde het proces; Edwards werd uiteindelijk deels vrijgesproken en een deel van de aanklachten werden nietig verklaard.