Ochoa maakte zijn debuut bij de Mexicaanse eersteklasserClub América op achttienjarige leeftijd. Toenmalig trainerLeo Beenhakker stelde hem op tijdens de wedstrijd tegenMonterrey tijdens het Clausura-toernooi van 2004. Van 2011 tot 2014 speelde hij bijAjaccio in deLigue 1. Aldaar miste hij vrijwel geen competitieduel, met onder meer 38 gespeelde wedstrijden in hetseizoen 2013/14.[1] Na zijn optredens in de eerste groepswedstrijden op het wereldkampioenschap in 2014 verschenen berichten in de media over interesse vanuit de Engelse competitie.Arsenal enLiverpool zouden geïnteresseerd zijn geweest in een transfer van de op het moment van het WK clubloze Ochoa.[2] OokAS Monaco zou zijn interesse kenbaar gemaakt hebben.[3] Op 1 augustus melddeMálaga de komst van Ochoa, daarWilly Caballero opvolgde.[4] Tijdens zijn eerste jaar in Spanje kwam hij niet in actie tijdens de competitie, waarinCarlos Kameni de voorkeur kreeg. Hij speelde wel tijdens zes wedstrijden om deCopa del Rey. Málaga verhuurde Ochoa in juli 2016 voor een jaar aan Granada CF.
Hij verruildeStandard Luik, waarvoor hij sinds 2017 speelde, in augustus 2019 voorClub América. Hij speelde vanaf eind 2023 anderhalf jaar voorSalernitana in de Italiaanse Serie A. Na de degradatie medio 2024 werd zijn contract ontbonden. Hij vervolgde zijn loopbaan bij de Portugese promovendusAVS.
Op twintigjarige leeftijd nam bondscoachRicardo Lavolpe hem als derde doelman mee naar hetwereldkampioenschap voetbal 2006. Vier jaar later namJavier Aguirre hem ook mee naar hetwereldkampioenschap voetbal 2010 inZuid-Afrika. In mei 2014 werd Ochoa door bondscoachMiguel Herrera opgenomen in deselectie voor hetwereldkampioenschap voetbal 2014 inBrazilië, naastAlfredo Talavera enJosé de Jesús Corona.[5] Ochoa leek voor het derde toernooi op rij genoegen te moeten nemen met een plaats op de reservebank, achter Corona.[3] Hij maakte zijn WK-debuut in de basis echter op 13 juni in deeerste wedstrijd van het toernooi tegenKameroen. Hij werd in dit duel (1–0 winst) niet gepasseerd, ondanks vier schoten op doel door de Kameroense aanvallers.[6] Detweede wedstrijd eindigde in een 0–0 gelijkspel. Ochoa pareerde een aanzienlijk aantal Braziliaanse schoten op doel, niet zonder enkele bijzondere reddingen.[7][8] Hij werd dan ook totman van de wedstrijd uitgeroepen.[9] Ochoa's redding op een kopbal vanNeymar werd na afloop vergeleken met de redding van de EngelsmanGordon Banks op hetwereldkampioenschap voetbal 1970 na een kopbal van de BraziliaanPelé; door voetbalanalytici ook wel bestempeld als de beste redding door een doelman aller tijden.[10] Guillermo Ochoa sprak over het duel als de "wedstrijd van zijn leven".[11] Ochoa en zijn team werden in deachtste finale doorNederland uitgeschakeld. Hij werd na afloop van het duel (2–1 verlies) wel door de FIFA uitgeroepen tot man van de wedstrijd.[12]