In1940 maakte hij samen metPhilip Abelson de ontdekking bekend van het eerste element zwaarder danuranium.[3] Het nieuwe element had een atoomgetal van 93 en een relatieve atoommassa van 239. Het kreeg de naamneptunium, naar de planeetNeptunus zoals 150 jaar eerderMartin Heinrich Klaproth uranium had vernoemd naar de planeetUranus.
McMillan was ervan overtuigd dat er ook een element 94 moest zijn en nog datzelfde jaar kreeg hij gelijk toenGlenn Seaborg, die zijn onderzoek had voortgezet, het element ontdekte:plutonium, naar de planeetPluto. Vanwege het belang voor de nationale veiligheid werden deze ontdekkingen pas publiekelijk bekendgemaakt na het einde van deTweede Wereldoorlog. Samen kregen ze hiervoor in 1951 deNobelprijs voor de Scheikunde. Verder werd McMillan onderscheiden met deAtoms for Peace Award (1963, samen metVladimir Veksler) en deNational Medal of Science (1990).
Tijdens de Tweede Wereldoorlog werkte hij mee aan de ontwikkeling van deradar, desonar enkernwapens. Zo leidde hij van 1942 tot 1946 de sectie transuranen van hetManhattan Project Metallurgical Laboratory van deuniversiteit van Chicago. In 1946 werd McMillan aangesteld als hoogleraar aan Berkeley, in 1954 werd hij onderdirecteur van hetLawrence Radiation Laboratory en in 1958 directeur. Deze laatste functie bleef hij tot aan zijn pensioen in 1973 uitoefenen.
McMillan was gehuwd met Elsie Walford Blumer, de dochter van George Blumer die decaan was aan de medische school van Yale. Zijn schoonzus, Molly Blumer, was getrouwd met de NobelprijslaureaatErnest Lawrence.
Naast de ontdekking van transurane elementen verbeterde McMillan ook in belangrijke mate de cyclotron van Lawrence, die begin jaren 1940 tegen de theoretische limiet was opgelopen. In een cyclotron bewegen geladen deeltjes in een (bijna) cirkelvormige baan in een magnetisch veld. Lawrence had gevonden dat als deeltjes boven een bepaalde grens werden versneld hun massa toenam zoals voorspeld in Einsteinsrelativiteitstheorie. Hierdoor raakten de deeltjes uit fase met de elektrische impuls die ze binnen de cyclotron ontvingen om ze te versnellen.
In 1945 stelde McMillan een nette oplossing voor in de vorm van desynchrotron, waarbij de vaste frequentie was vervangen door een variabele frequentie.[4][5] Deze variabele frequentie kon vervolgens afgesteld worden corresponderend met de relatieve massa van de te versnellen deeltjes en zo in fase met de impuls blijven. Deze fasestabiliteit zorgt ervoor dat deeltjes die te snel ging, minder worden versneld dan deeltjes die te traag gaan, resulterend in een stabiele bundel van deeltjes. Op deze wijze konden cyclotrons gebouwd worden die veertig keer sterker waren dan Lawrence meest geavanceerde cyclotron.
