Modugno beleefde zijn muzikale doorbraak toen hij in1958 meedeed aan hetFestival van San Remo. Samen metJohnny Dorelli won hij het festival met het liedjeNel blu dipinto di blu. In de beginjaren was het gebruikelijk dat het in San Remo winnende lied door een van de uitvoerende artiesten namens Italië werd vertolkt op hetEurovisiesongfestival. Op hetSongfestival van 1958 werd Modugno vierde, maar zijn liedje werd een wereldhit. In verschillendeEuropese landen werd het een grotehit, en in deVerenigde Staten bereikte het zelfs de eerste plaats in deBillboard Hot 100, als enigeItaliaanse nummer en het enige songfestivallied. Het nummer kreeg ook tweeGrammy's: voorBest song enBest record. Door zijn hit werd hij erg populair in Amerika, waar hij bekend was als ladykiller.
In1959 deed Modugno weer mee aan het San Remo-festival. Ook dit jaar wint hij, samen met Johnny Dorelli, met het nummerPiove (Ciao ciao bambina). Op hetSongfestival 1959 werd hij zesde, maar wederom haalde hij met zijn nummer een grote Europese hit. InNederland enVlaanderen bereikte het zelfs de eerste plaats. In1962 won Modugno voor de derde keer San Remo, nu met het liedjeAddio addio, maar deze keer werd het op hetSongfestival vertolkt door de andere uitvoerende,Claudio Villa. Zijn vierde en laatste overwinning in San Remo was in1966 metDio come ti amo, dat hij samen metGigliola Cinquetti uitvoerde. Op hetSongfestival werd hij met dit nummer echter laatste met nul punten. Samen met Claudio Villa is Domenico Modugno de artiest die het Festival van San Remo het vaakst gewonnen heeft, namelijk vier keer. In totaal nam hij tussen 1958 en1974 elf keer deel.
In Italië wordt stijlvernieuwer Modugno aanzien als pionier in het genre "cantautore" (singer-songwriter). Veel van zijn songs worden er als klassiekers beschouwd en nog steeds regelmatig gecoverd in muzikale televisieshows en in reclamespots. In 2001 namleading ladyMina een heel album op (met strijkers en jazzcombo), 'Sconcerto', gewijd aan liederen van Modugno, waaronder een aparte versie van de hit "La lontananza".
