In 2016 won zij deJunior Orange Bowl-titel voor meisjes tot en met 12 jaar.[5] In 2017 stond zij als jongste ooit in de meisjesfinale van hetUS Open.[6] Zij kreeg eenwildcard en bereikte de finale zonder een set te verliezen.[7]
In 2018 speelde Gauff haar eerste wedstrijd in het ITF-circuit op het $25k-toernooi van Osprey inFlorida – zij wist deze eerste wedstrijd meteen te winnen. Omdat zij dat jaar nog maar 14 jaar oud was, kon zij slechts op enkele WTA-toernooien uitkomen. Een daarvan wasRoland Garros, waar zij de meisjesfinale won vanCaty McNally. Op hetUS Open won zij de meisjesdubbelspeltitel, samen met McNally. In 2018 won zij ook deOrange Bowl-titel voor meisjes tot en met 18 jaar. Tevens won zij samen metAlexa Noel in september 2018 de junior Fed Cup-finale in Boedapest.[8]
In 2019 plaatste Gauff zich via hetkwalificatietoernooi voorWimbledon, en met 15 jaar was zij daarmee de jongstekwalificante ooit op Wimbledon. Historisch was zij echter niet de jongste deelnemer aan het hoofdtoernooi van Wimbledon:Martina Hingis,Jennifer Capriati enTracy Austin debuteerden als veertienjarigen.[9][10] Gauff speelde haar eerste partij tegenVenus Williams, en won die met 6-4 en 6-4. In de derde ronde overleefde zij twee wedstrijdpunten tegen de SloveensePolona Hercog. Pas in de vierde ronde vond zij haar meerdere: de latere winnaresSimona Halep.
In oktober 2019 won Gauff haar eerste WTA-enkelspeltitel, op hettoernooi van Linz. Nadat zij alslucky loser tot het hoofdtoernooi was toegelaten, bereikte zij de finale door onder meer het eerste reekshoofdKiki Bertens te verslaan – in de eindstrijd versloeg zijJeļena Ostapenko uit Letland in drie sets. Met 15 jaar en 7 maanden is Gauff de jongste WTA-winnares sindsNicole Vaidišová (15 jaar en 4 maanden), toen die in 2004 hettoernooi van Vancouver won – overigens wonJennifer Capriati haar eerste WTA-titel met 14 jaar en 7 maanden. Door dit resultaat kwam Gauff binnen in de top 100.
Nadat Gauff gedurende het grootste deel van 2020 rond een ranglijstpositie van 50 had gehangen, steeg zij op 1 maart 2021 naar de top 40, na een halvefinaleplaats op hetWTA-toernooi van Adelaide, waar zij alskwalificante aan het hoofdtoernooi meedeed. In mei bereikte zij de top 30, na een halvefinaleplaats op hetWTA 1000-toernooi van Rome.
In 2021 won Gauff op hetWTA-toernooi van Parma zowel de titel in het enkelspel als die in het dubbelspel (samen met landgenoteCaty McNally). Drie maanden later bereikte zij, met dezelfde partner, voor het eerst de finale van een grandslamtoernooi, op hetUS Open – zij verloren deze vanSamantha Stosur enZhang Shuai. In september kwam zij binnen in de top 20 van de wereldranglijst in het enkelspel, in november ook in het dubbelspel.
In februari 2022 won zij, samen met landgenoteJessica Pegula, de dubbelspeltitel op hetWTA 1000-toernooi van Doha – daarmee maakte zij haar entree tot de top 10 van het dubbelspel. In juni bereikte zij haar eerste grandslamfinale in het enkelspel, opRoland Garros – zij verloor die eindstrijd van de PoolseIga Świątek. Ook in hetdubbelspel bereikte zij de finale, samen met landgenoteJessica Pegula – nogmaals trok zij aan het kortste eind; niettemin steeg zij hierdoor naar de vijfde plek op de mondiale ranglijst in het dubbelspel. Op hetgemengd dubbelspel van Wimbledon bereikte Gauff de halve finale, met landgenootJack Sock aan haar zijde.
In augustus 2022 won Gauff, terug met Pegula, de dubbelspeltitel op hetWTA 1000-toernooi van Toronto – daarmee veroverde zij de nummer één-positie op de mondiale ranglijst van het dubbelspel. Zij werd de 46e speelster in de WTA-geschiedenis die de dubbelspeltop bereikte.[11] Met 18 jaar en 154 dagen werd zij de op één na jongste die deze eer verdiende (Martina Hingis was 17 jaar en 251 dagen toen zij debuteerde op de dubbelspeltoppositie).[12] In september trad zij toe tot de mondiale top tien van het enkelspel. In oktober won Gauff, terug met Pegula, de dubbelspeltitel op hetWTA 500-toernooi van San Diego. Later die maand steeg zij in het enkelspel naar de vierde plek van de wereldranglijst.
In 2023 won Gauff met Pegula hettoernooi van Doha en hetWTA 1000-toernooi van Miami. In het enkelspel pakte zij haar vierde titel op hetWTA-toernooi van Washington en de vijfde op hetWTA 1000-toernooi van Cincinnati. In september won zij haar eerste grandslamtitel op hetUS Open doorAryna Sabalenka te verslaan in de finale. Zij werd hiermee de derde Amerikaanse tiener die het US Open won, naTracy Austin enSerena Williams.
Op hetAustralian Open 2024 bereikte Gauff de halve finale – daarmee klom zij naar de derde plaats op de wereldranglijst. Ook opRoland Garros bereikte zij de halve finale – daardoor ging zij naar de tweede plek op de wereldranglijst. Bij hetdubbelspel op het Parijse gravel won Gauff met de TsjechischeKateřina Siniaková haar negende dubbelspeltitel, de eerste op eengrandslamtoernooi. In oktober won zij haar achtste enkelspeltitel op hetWTA 1000-toernooi van Peking, ten koste van de TsjechischeKarolína Muchová.[13] Gauff beëindigde het seizoen met het winnen van heteindejaarstoernooi – de eindstrijd tegen de ChineseZheng Qinwen werd een driesetter, waarbij de derde set eindigde in eentiebreak.[14]
OpRoland Garros 2025 won Gauff haar tweede grandslamtitel, haar tiende enkelspeltitel in totaal – in de finale versloeg zijAryna Sabalenka.[15] In augustus won Gauff haar tiende dubbelspeltitel, op hetWTA 1000-toernooi van Montréal, geflankeerd door landgenoteMcCartney Kessler. In oktober won zij haar elfde enkelspeltitel op hetWTA 1000-toernooi van Wuhan – in de finale versloeg zij haar landgenote, en voormalig dubbelspelpartner,Jessica Pegula.[16]
In de periode 2022–2023 maakte Gauff deel uit van het AmerikaanseFed Cup-team – zij vergaarde daar een winst/verlies-balans van 3–1.