DeCC chemokine ligand 2 (CCL2: chemokine (C-C motif) ligand 2) wordt ook monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1) and small inducible cytokine A2 genoemd. CCL2 is een kleincytokine dat behoort tot deCC-chemokinefamilie. CCL2 reguleert de cellulaire mechanica (vervorming, waardoor de cellen ook door dehaarvaten kunnen gaan)^[1] waardoormonocyten,T-geheugencellen endendritische cellen naar de plaatsen vanontsteking, die worden veroorzaakt door weefselbeschadiging of infectie, kunnen gaan.^[2][3]

In het menselijk genoom bevinden CCL2 en vele andere CC chemokinen zich opchromosoom 17 (17q11.2-q21.1).[8] Het gen bestaat uit 1.927 basen en het CCL2-gen bevindt zich op deDNA-plusstreng). Het CCL2-gen heeft drieexons en tweeintrons. De CCL2-eiwitvoorloper bevat eensignaalpeptide van 23 aminozuren. Op zijn beurt is het CCL2 76 aminozuren lang. Het voorspelde gewicht van CCL2 is 11,025 kilodalton (kDa).

Bij mensen kunnen de niveaus van CCL2 aanzienlijk variëren. Bij witte mensen van Europese afkomst is de multivariabel aangepaste erfelijkheid van CCL2-concentraties maar liefst 0,37 in hetbloedplasma en 0,44 in hetserum.^[4][5]

CCL2 is eenmonomeerpolypeptide, met eenmolecuulgewicht van ongeveer 13-15 kDa, afhankelijk van de niveaus vanglycosylering.^[6] CCL2 is verankerd in hetplasmamembraan vanendotheelcellen doorglycosaminoglycaanzijketens vanproteoglycanen. CCL2 wordt voornamelijk uitgescheiden doormonocyten,macrofagen endendritische cellen. De vanbloedplaatjes afkomstigegroeifactor is een belangrijkeinductor van het CCL2-gen.

CCR2 (CC chemokine receptor type 2) enCCR4 (CC chemokine receptor type 4) zijn twee celoppervlakreceptoren die CCL2 binden.^[7]

CCL2 vertoont eenchemotaxische activiteit voormonocyten enbasofielen. Het trekt echter geenneutrofielen ofeosinofielen aan. Na verwijdering van hetN-terminusresidu verliest CCL2 zijn aantrekkelijkheid voor basofielen en wordt het eenchemo-attractant voor eosinofielen. Basofielen enmestcellen die met CCL2 worden behandeld, geven hun korrels af aan deintercellulaire ruimte. Dit effect kan ook worden versterkt door een voorbehandeling metIL-3 of zelfs door andere cytokines.^[8][9] CCL2 vergroot de antitumoractiviteit van monocyten en is essentieel voor de vorming vangranulomen. Het CCL2-eiwit wordt een CCR2-antagonist wanneer het wordt gesplitst doormetalloprotease MMP-12 (matrix metallopeptidase 12).^[10]

CCL2 kan worden gevonden op de plaatsen waartanden doorkomen en bijbotafbraak. In het bot wordt CCL2 tot expressie gebracht door volwassenosteoclasten enosteoblasten en staat het onder controle van denuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells (NF-κB) in de menselijke osteoclasten, CCL2 enRANTES (CCL5} (gereguleerd op activering van normaleT-cellen die tot expressie worden gebracht en uitgescheiden). Zowel MCP-1 als RANTES induceren de vorming vanTRAP-positieve (Tartraatresistente zure fosfatase),multinucleaire cellen uit metM-CSF (macrofaag koloniestimulerende factor) behandelde monocyten in afwezigheid vanRANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand), maar produceerden osteoclasten waarbijcathepsine K-expressie enresorptief vermogen ontbraken. Er wordt voorgesteld dat CCL2 en RANTES fungeren als autocriene (uitgescheiden door de cel zelf) lus bij deceldifferentiatie van menselijke osteoclasten.^[11]

CCL2 wordt ook tot expressie gebracht doorzenuwcellen,astrocyten enmicroglia. De expressie van CCL2 in zenuwcellen wordt voornamelijk aangetroffen in dehersenschors,globus pallidus,hippocampus,paraventriculaire ensupraoptische hypothalamische nuclei, lateralehypothalamus,substantia nigra,nucleus nervi facialis, motorische enspinal trigeminal nuclei,gigantocellulaire reticulaire nucleus en inpurkinjecellen in dekleine hersenen.^[12]

CCL2 is betrokken bij depathogenese van verschillende ziekten die worden gekenmerkt door monocytische infiltraten, zoalspsoriasis,reumatoïde artritis enatherosclerose.^[13]

Toediening van anti-CCL2-antilichamen in een model vanglomerulonefritis vermindert de infiltratie van macrofagen en T-cellen, de vorming vansikkelcelanemie, evenalslittekens ennierfalen..^[14]

CCL2 is betrokken bij dezenuwontstekingsprocessen die plaatsvinden bij de verschillende ziekten van hetcentrale zenuwstelsel, die worden gekenmerkt door neuronale degeneratie.^[15] CCL2-expressie ingliacellen is verhoogd bijepilepsie,^[16][17]hersenischemie, deziekte van Alzheimer,^[18]experimentele autoimmuun enzephalomyelitis (EAE)^[19] entraumatisch hersenletsel.^[20]

Hypomethylering vanCpG-eilanden binnen het CCL2-promotorgebied wordt beïnvloed door hogebloedglucose- enTG-waarden, waardoor de CCL2-waarden in hetbloedserum stijgen. Dit laatste speelt een belangrijke rol bij de vasculaire complicaties vandiabetes type 2.^[21]

CCL2 induceertamyline-expressie via ERK1/ERK2/JNK-AP1 enNF-κB-gerelateerdesignaalroutes, onafhankelijk van CCR2.Upregulatie van amyline door CCL2 draagt bij aan de verhoging van de plasma-amyline- en insulineresistentie bijobesitas.^[22]

Adipocyten invetweefsl scheiden verschillendeadipokines af die mogelijk betrokken zijn bij de negatieveoverspraak tussen vetweefsel en skeletspieren. CCL2 schaadt de insulinesignalering in skeletspiercellen via ERK1/2-activering bij doses die vergelijkbaar zijn met de fysiologische plasmaconcentraties (200 pg/ml), maar er is geen sprake van activering van de NF-KB-route. CCL2 verminderde de door insuline gestimuleerde glucoseopname inmyocyten aanzienlijk. CCL2 kan een moleculaire link vertegenwoordigen in de negatieve overspraak tussen vetweefsel en skeletspieren, waardoor CCL2 naast die bij ontsteking een geheel nieuwe belangrijke rol krijgt.^[23]

Incubatie van HL-1-hartspiercellen en menselijkemyocyten met geoxideerdLDL induceerde de expressie vanBNP- en CCL2-genen, terwijl eigen LDL (N-LDL:native (eigen) LDL) geen effect had.^[24]

Behandeling metmelatonine bij oude muizen met leeftijdsgerelateerde leverontsteking verminderde demRNA-expressie vanTNF-α,IL-1β, HO (HMOX1 (Heme oxygenase 1) en HMOX2 (Heme oxygenase 2)),iNOS, CCL2,NF-κB1,NF-κB2 enNKAP (NF-kappa-B-activating protein) bij oude, mannelijke muizen. Degenexpressie vanTNF-α en IL-1β was ook verlaagd enIL-10 nam toe bij behandeling met melatonine. Exogene toediening van melatonine kon ontstekingen verminderen.^[25]

• Cytokine