Atropine is eenalkaloïde en wordt door extractie verkregen uitwolfskers (Atropa belladonna). De bessen hiervan zijn erg giftig; een enkele bes kan soms voldoende zijn om een kind te doden.
Van oudsher is atropine gebruikt in de geneeskunde. Ook in de moderne geneeskunde wordt het toegepast, met name bijhartritmestoornissen waarbij het hart te langzaam klopt en in noodsituaties zoals bij reanimaties. De gebruikte dosering is hierbij – afhankelijk van de indicatie – fracties van een milligram tot maximaal 4 milligram alsantidotum. In deze gevallen kan atropine zowelintraveneus alsintramusculair toegediend worden, waarbij de intraveneuze toedieningsvorm binnen enkele seconden tot minuten zijn maximale effect al bereikt, in tegenstelling tot intramusculaire toediening. Over het gebruik binnen een reanimatiesetting zijn de meningen verdeeld over dosering; intermitterend of de maximale dosering in één keer. Bij oogonderzoek wordt atropine in lage dosis gebruikt als oogdruppel om de pupil te vergroten.
De stof is opgenomen in de lijst van essentiele geneesmiddelen van deWHO.
Atropine dankt haar naam aan de oudste van de schikgodinnen in de Griekse mythologie:Atropos. Zij beëindigde de levens van stervelingen door de “levensdraad” door te knippen.Het is afkomstig uit extracten van planten uit de familieSolanaceae. Een van deze planten is de dodelijkewolfskers, ook wel belladonna genoemd. Deze naam heeft zij gekregen omdat het sap van haar bessen in deRenaissance werd gebruikt alsoogdruppels om depupillen te vergroten.Cleopatra gebruikte extracten van deEgyptische henbana om hetzelfde effect te verkrijgen.[1]
De vergrote pupillen worden verkregen doordat atropine het samentrekken van decirculaire pupilspier tegengaat. Deze spier wordt normaal gestimuleerd dooracetylcholine (Figuur 1). Deradiale pupilspier kan hierdoor samentrekken waardoor de pupil uitzet.[1]In de vierde eeuw voor Christus werd dewolfskers al gebruikt als behandeling tegen wonden en alsslaapmiddel. In de eerste eeuw na Christus werd de wijn van wolfskers gebruikt als eenanestheticum, vaak in combinatie metopium. Ook nu nog heeft atropine een farmaceutische toepassing: onder meer als tegengif tegen het uiterst gevaarlijke zenuwgasVX.
Atropine zelf is slecht oplosbaar in water met eenpKa van 9,8. Medisch is het beschikbaar als oplossing in eencitraatbuffer of als atropinesulfaat dat erg goed oplosbaar is.[3]
Na hydrolyse van atropine ontstaattropinezuur (Figuur 2) en tropine (Figuur 3).[4] Tropinezuur is goed oplosbaar in water (20 g/L (20 °C)).[5] Tropine is ook goed oplosbaar in water.[6] Na hydrolyse van atropine kan dit niet meer alsantagonist vooracetylcholine dienen.
Richard Willstätter was de eerste die in1901 atropine synthetiseerde. Allereerst werdtropinon geproduceerd, een lang proces waarbij de opbrengst ongeveer 1 % was. Het tropinon was eenvoudig te reduceren tot tropine. Met behulp van eenFischer-verestering werd atropine verkregen.[4] Atropine wordt nog steeds via esterificatie verkregen, maar meestal wordt het verkregen door een extractie van Solanaceaplanten zoals beschreven door Parfitt in 1999.[7] Hierbij wordt een mengsel van D- en L-hyoscyamine verkregen. Beide kunnen aanmuscarinerge receptoren binden. Het farmaceutische effect wordt echter voornamelijk toegeschreven aan L-hyoscyamine.[8]
De verschillende organen waar de neuroeffector knooppunten van hetparasympathische zenuwstelsel zich bevinden verschillen in gevoeligheid voor atropine. Hierdoor hebben verschillende doseringen uiteenlopende effecten, zoals verwijding van de pupillen en een verhoogde hartslag.[9]
Atropine is een zogenaamdecompetitieve inhibitor van de acetylcholinereceptor, dit houdt in dat het samen met acetylcholine en eventuele andere stoffen die aan de receptor kunnen binden, competeert voor dezelfde bindingsplaats aan de acetylcholinereceptor. Omdat de inhibitie competitief is kan deze worden opgeheven door de concentratie acetylcholine te verhogen.[9]De werking van atropine als tegengif voor vergiftiging met organofosfatische anticholinesterases, zoalsparathion, berust op hetzelfde werkingsmechanisme. Het zorgt ervoor dat de overstimulatie, veroorzaakt door de overmaat aan acetylcholine, wordt verminderd door de binding van acetylcholine aan de receptor te inhiberen.[10]
Atropine wordt snel over het lichaam verdeeld nadat hetintraveneus is toegediend (maximale concentratie na 8-10 min.), bijintramusculaire toediening wordt de maximale concentratie later pas bereikt (na 15-50 min.). Het schijnbareverdelingsvolume van atropine is erg groot, wat aangeeft dat het wordt gedistribueerd over verschillende weefsels.[11]Dehalveringstijd van atropine bedraagt ongeveer 4 uur.[9] Deklaring van atropine is erg verschillend per individu en varieert van 237 tot 1399 ml/min.[11]Het metabolisme in de lever is verantwoordelijk voor eliminatie van ongeveer de helft van de dosis, de rest wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.[9] In de urine van gezonde mensen zijn na toediening van atropine verschillendemetabolieten gevonden. Een dosering atropine wordt als volgt in de urine terug gevonden:noratropine (24%) (Figuur 4),atropine-N-oxide (Figuur 5), een equatorialeisomeer van atropine (15%), tropinezuur (3%) (Figuur 2), tropine (2%) (Figuur 3) en onveranderd atropine (~50%).[12] Deze metabolieten worden gevormd met behulp van microsomalemono-oxygenase enzymen[11] Organofosfatische anticholinesterases hebben een inhiberende werking op deze enzymen, waardoor mensen met een vergiftiging met een dergelijke stof alleen atropine in de urine uitscheiden. [d] Bij experimenten met14C-gelabeld atropine is aangetoond dat atropinegedemethyleerd wordt, doordat gelabeldkoolstofdioxide in de adem werd aangetroffen na een labeling van demethylgroep. De uitscheiding van atropine via de ontlasting is verwaarloosbaar.[11]
Atropine is eencompetitieve antagonist van hetacetylcholine t.h.v.muscarinereceptoren en centrale cholinerge synapsen.[14] Als gevolg hiervan daalt de parasympathische activiteit in het lichaam. Dit veroorzaakt verschillende effecten in het lichaam, waaronder een verhoging van de hartslag en de inhibitie van de speeksel, zweet enmucusklieren. Het klinische gebruik van atropine kan zowel aanleiding geven tot bijwerkingen als toxische reacties. De dosis waarop toxische effecten optreden is niet vaststaand, en verschilt dus per persoon. Een fatale dosis van 1,6 mg is gerapporteerd in een tweejarige peuter.[15] Daarentegen is een volwassen patiënt na inname van 1000 mg atropine hersteld.
Bijwerkingen die worden gemeld bij de klinische toepassing van atropine omvatten:
Droge mond.
Verminderde zweetsecretie.
Verminderde bronchiaalsecretie.
Verhoogde intraoculaire druk, pupilverwijding enaccommodatieverlies van het oog.
Misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel en een verlies van smaak.
Mysurie, acute urineretentie en obstipatie.
Nervositeit, slaperigheid, slapeloosheid.
Mentale verwardheid, desoriëntatie, hallucinaties en opwinding (vooral bij ouderen).[13]
Vooral bij oogdruppels worden desystemische bijwerkingen onderschat. De gangbare sterkte van 1% atropine betekent 0,5 mg per druppel. Als zo'n druppel in de algehele circulatie komt treedt er gauw al een intoxicatie op.[16]
Doordat patiënten niet allemaal even gevoelig zijn voor de werking van atropine kunnen bij verschillende doseringen toxische effecten optreden. De klinische symptomen van atropine toxiciteit correleren over het algemeen niet met de dosering. De toxische effecten van atropine kunnen zowel lokaal als systemisch zijn. Lokale toxische reacties op atropine zijn wat betreft de symptomen moeilijk te onderscheiden van lokale overgevoeligheidsreacties. De systemische toxiciteit wordt gekenmerkt doortachycardie,tachypnea, verhoogde lichaamstemperatuur en stimulatie van het centrale zenuwstelsel (rusteloosheid, verwarring, psychotische verschijnselen,delirium en in sommige gevallen toevallen). Tevens kan een uitslag ontstaan in het gezicht of op het bovenlijf. Bij ernstige intoxicatie kan het centrale zenuwstelsel gedeprimeerd raken, kan een coma ontstaan met daarnaast het falen van de circulatie en respiratie en dit kan uiteindelijk resulteren in de dood.[17] Patiënten met hetsyndroom van Down zijn extra gevoelig voor de toxische effecten van atropine.[18]
Overgevoeligheidsreacties als gevolg van atropine treden zelden op. Er is slechts één casus bekend waarin een patiënte eenanafylactische shock kreeg na de intraveneuze toediening van atropine.[19] Een vaker voorkomende lokale overgevoeligheidsreactie treedt op na het toedienen van atropine bevattende oogdruppels.[17] De klinische symptomen van deze overgevoeligheidsreactie zijn: dermatitis over de oogleden, roodheid, jeuk en lokale zwelling.
De effecten van atropine kunnen worden tegengegaan door physostigmine ofpilocarpine.[20][21]
↑Parfitt K (1999). Martindale: The complete drug reference 32nd ed.: 455-457.
↑[6] Atropine (International Programme on Chemical Safety Evaluation) Manufacturing process.Gearchiveerd op 22 juli 2021.
↑abcdeParker, Keith L., Brunton, Laurence L., Lazo, John S (2006). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed.: 189-198.
↑Green DM, Muir AW, Stratton JA, Inch TD (1977). Dual mechanism of the antidotal action of atropine-like drugs in poisoning by organophosphorus anticholinesterases.J Pharm Pharmacol29: 62-64.
↑abcdKanto J, Klotz U (1988). Pharmacokinetic implications for the clinical use of atropine, scopolamine and glycopyrrolate.Acta Anaesthesiol Scand32: 69-78.
↑Van der Meer MJ, Hundt HK, Müller FO (1986). The metabolism of atropine in man.J Pharm Pharmacol38: 781-784.
↑abRobenshtok, Luria, Tashma en Hourvitz (2002). Adverse reaction to atropine and the treatment of organophosphate intoxication.Non-Conventional Warfare Medicine4: 535-539.
↑Cramp (1976). Reported cases of reactions and side effects of the drugs which optometrists use..Aus J Optom59: 13-25.
↑Aguilera, Martinez-Bourio, Cid, Arino, Saez De Eguilaz en Arizaga (1988). Anaphylactic reaction after atropine..Anesthesiology43: 955-957.
