Na het overlijden van zijn vader was Arthur Henderson gedwongen van school te gaan en het gezin te onderhouden. Op 12-jarige leeftijd vond hij werk bij een spoorwegmaatschappij en in de avonduren volgde hij een avondschool.
In1879 ging hij onder invloed van predikant Rodney Smith van hetcongregationalisme over tot hetmethodisme en werd hij lid van deTemperance Society (geheelonthoudingssociëteit). Rond1885 werd hij lid van een vakbond en werd een actief vakbondsbestuurder. In1892 was hij een van de oprichters van de IJzerbewerkersvakbond. Hij verloor echter spoedig zijn baan. Tijdens zijn werkloosheid predikte hij in een kerk. Hij was ook lid van deChristian Socialist Society.
In1900 sloot Arthur Henderson zich aan bij deLabour Party (toen nog bekend onder de naam 'Arbeidersvertegenwoordigers in het Parlement'). In1903 werd hij penningmeester van de Labour Party en tevens parlementslid. In1908 volgde Arthur HendersonJames Keir Hardie op als Labour-leider. Henderson op zijn beurt werd in1911 opgevolgd doorRamsay MacDonald op. MacDonald keerde zich echter tegen de Britse inmenging in deEerste Wereldoorlog en trad in1914 af. Henderson nam in mei1915 het voorzitterschap van Labour weer op zich. Henderson werd opgenomen in hettweede kabinet-Asquith als voorzitter van de Onderwijsraad (mei1915 - oktober1916). In oktober 1916 trad hij af, omdat de Britse regering (premier was inmiddelsDavid Lloyd-George) Labours eventuele deelname aan deConferentie van Stockholm, waar socialistische leiders van verscheidene Europese leiders bijeenkwamen om de oorlogssituatie te bespreken, afwees.
In1918 sprak hij zich openlijk uit omDuitsland na de oorlog niet te hard te straffen. Hiermee haalde hij de woede van nationalistische politici, zoalsDavid Lloyd-George op de hals. Deze, en veel met hem inGroot-Brittannië, waren van mening dat Duitsland flink aangepakt moest worden. Henderson verloor daarop zijn zetel in het Lagerhuis bij de verkiezingen van1918. Een paar jaar later werd hij weer in het parlement gekozen.
Bij de verkiezingen van1923 verloor hij zijn zetel, maar in1924 kon hij die weer innemen. In de nieuwe regering van Labour-leiderRamsay MacDonald - voor het eerst was er weer een regering die geleid werd door de Labour Party - werd Henderson minister van Binnenlandse Zaken. De regering viel echter spoedig.
In1929 vormde MacDonald weer een regering en Henderson werd nu minister van Buitenlandse Zaken. In1931 stapte hij uit de regering toen deze besloot om de werkloosheidsuitkering te korten. De ontstane kabinetscrisis pakte bijzonder ongunstig uit voor Labour en Henderson verloor zijn zetel. Wel bleef hij actief als voorzitter van deontwapeningsconferentie van deVolkenbond.