Pirmo reiziLuiss C.K. uzstājās uz skatuves 1984. gadā atvērtā mikrofona vakarā klubāBostonā 17 gadu vecumā. Pirmā pieredze Luī bija neveiksmīga, jo joku materiāls beidzās jau pēc trim minūtēm.[4] Pēc šī notikuma Luī neuzstājās divus gadus. Vēlāk viņš atgriezās uz skatuves, lēnām ieguva arī atzinību un sāka uzstāties nozīmīgākos pasākumos, līdz iesildīja publiku pirms komiķa Džerija Sainfelda. 1989. gadāLuiss C.K. pārcēlās uzŅujorku.
Luiss C.K. ir biežs viesis amerikāņu vakara komēdiju raidījumosLate Show with David Letterman,Late Night with Conan O'Brien,Lopez Tonight,The Tonight Show with Jay Leno unJimmy Kimmel Live!.[5] Iedvesmojies noDžordža Karlina, kurš katru gadu raksta savustand up rutīnu no jauna,Luiss C.K. sekoja Karlina piemēram, un 2007. gadā izdeva savu pirmoHBO speciālizlaidumuShameless. Šobrīd Luī ir izdevis jau četrusstand up DVD diskus.
Bezstand up, Luī ir strādājis arī par scenāristu tādos raidījumos kāLate Show with David Letterman,Late Night with Conan O'Brien,The Dana Carvey ShowunThe Chris Rock Show. 1999. gadā par darbuThe Chris Rock Show Luiss C.K. ieguvaEmmy balvu. Kā aktierisLuiss C.K. ir piedalījies filmāsWelcome Home Roscoe Jenkins,Diminished Capacity, unThe Invention of Lying.[6]
2009. gadāLuiss C.K. sāka veidot jaunu seriāluLouie. TajāLuiss C.K. ir režisors, scenārists un galvenās lomas aktieris.[7]