Senovės Makedonija apėmė gerokai mažesnes teritorijas nei dabartinisMakedonijos regionas. Dabartinis Makedonijos regionas be senovės Makedonijos apima ir senovėsPajoniją šiaurėje.
Aukštutinė Makedonija (gr.Ἄνω Μακεδονία =Ánō Makedonía) – kalnuotos teritorijos į vakarus nuo Botijos, kurios skirstytos į subregionus Deriopas, Linkestis, Eordaja, Orestis, Elimėja, Paravaja ir Timfaja.
I tūkst. pr. m. e. viduryje Makedonijoje buvo bent trys gentiniai susivienijimai, vadinamosioslygos.Makedonijos lyga susiformavo I tūkst. pr. m. e. I pusėje derlingame Botijos subregione. Turbūt VIII a. pr m. e. pabaigoje ar VII a. pradžioje čia įsitvirtinoArgeadų dinastija, kuri kildino save išArgolidės regiono. Tuo metu buvo įkurta senoji Makedonijos sostinėAigai. Pamažu valdovų įtaka konsolidavo visą Botiją. Jau V a. pr. m. e. Makedonijos karalystė ėmė plėsti savo teritorijas į kalnuotas sritis rytuose ir pietuose, iki 431 m. pr. m. e. užimdama Migdoniją, Krestoniją, Bizaltiją, Pieriją. Po šios plėtros, apie 400 m. pr. m. e. sostinė buvo perkelta įPelą. Šiek tiek vėliau, valdant Amynthas III (393–370), Makedonija išplėtė teritorijas į Vakarus, užimdama visą Aukštutinę Makedoniją. Taip susikūrė Makedonijos lyga – makedonų genčių konfederacija, valdoma iš Pelos.
Tuo pat metu Makedonijos pajūrio regionai (Chalkidikė, Antemus, Botikė) jau buvo aktyviaikolonizuoti graikų, ir čia įsikūrė daugybė nepriklausomų polių, kurie 478 m. pr. m. e. įsijungė įDelo sąjungą. Apie 430 m. pr. m. e. dauguma jų susibūrė įChalkidikės lygą, vadovaujamą Olinto miesto. Kita dalis polių į vakarus nuo jų, būrėsi į Botikės lygą.
Makedonijos lyga buvo toli nuo kitų graikų miestų valstybių, todėl mažai kišosi į Klasikinės Graikijos karus irsąjungas. Nepaisant to, IV a. pr. m. e. ji palengva įsitraukė į graikų pasaulio įvykius. Valdant Pilypui II (359–336 m. pr. m. e.) Makedonijos karalystė pertvarkė savo armiją ir pradėjo sparčią ekspansiją, užimdamaPajoniją, didelę dalįTrakijos, o vėliau ir pagrindinę savo priešę Chalkidikės lygą. Tokiu būdu sukurta galingaMakedonijos karalystė.
356–352 m. pr. m. e. Graikijoje vykstantisTrečiasis Šventasis karas leido Makedonijai pirmą kartą aktyviai įsikišti į Graikų reikalus. 346 m. pr. m. e. Makedonija tapo lemiama jėga, pabaigusia graikų karus, ir tokiu būdu įgijusia čia sprendžiamąją galią. Po 338 m. pr. m. e.Cheronėjos mūšio beveik visa Graikija tapo pavaldi Makedonijai, ir čia sukurta šiai pavaldiKorinto lyga.
Makedonijos karalystės agresijos dėka Makedonijos regionas tapo centriniu tuometinio pasaulio regionu. Pilypo II sūnusAleksandras Makedonietis (356–323 m. pr. m. e.) išplėtė Makedonijos valdas, trumpam sukurdamas galingą imperiją, rytuose siekiančiąIndo upę.
Po Aleksandro Makedoniečio mirties jo generolai pradėjo kovoti dėl valdžios, suardydami jo imperiją į keletą naujai įkurtų karalysčių. Makedonija, valdžiusi visą Balkanų pusiasalį, su sostine Tesalonikuose, buvo viena jų. Šioje karalystėje tarpusavyje kovojo dviejų dinastijų,Antipatridų irAntigonidų atstovai, iš kurių galutinai įsitvirtino pastarieji. Antigonidai Makedonijos soste buvo iki 146 m. pr. m. e., kai juos galutinai nugalėjo romėnai.
Nuo 215 m. pr. m. e.Roma kišosi į Makedonijos reikalus. Dėl to kiloPirmasis Makedonijos karas, o 198 m. pr. m. e. –Antrasis Makedonijos karas. 171 m. pr. m. e. Roma paskelbė Makedonijai dar vieną karą. Makedonijos armija neprilygo romėnams, o karalius Persėjas nesugebėjo graikų miestų įtikinti jam padėti. 168 m. pr. m. e. Makedonija buvo nugalėta, Persėjas buvo pagautas ir nugabentas į Romą. Nuo tada Makedonija buvo įjungta įRomos imperiją, joje įkurtaMakedonijos provincija.