| Mielominė liga | |
_MG_stain.jpg) Iškaulų čiulpų paimtame preparate matoma daug apvalios ir ovalios formos ląstelių su gan daugcitoplazmos ir pakraštyje išsidėsčiusiais branduoliais. Taiplazminės lastelės, būdingos mielominei ligai. | |
| ICD-10 | C90.0 |
|---|---|
| ICD-9 | 202.0 |
| ICD-O | 9732/3 |
| LigųDB | 8628 |
Mieloma,mielominė liga arbadauginė mieloma – plazminių ląstelių, kurios aptinkamoskaulų čiulpuose,piktybinė liga, priskiriamaB ląsteliųlimfomoms irmonokloninėms gamapatijoms. Tai yra kloninėplazminių ląsteliųproliferacija, kuriai būdinga nenormalaus baltymo –imunoglobulino (dar vadinamoparaproteinu) ar jo laisvų grandinių sintezė. Plazminių ląstelių plitimas kaulų čiulpuose sukeliacitopenijas – normalių ląstelių trūkumą. Taip pat mielominei ligai būdingas kaulo pažeidimas ir savaiminiai lūžiai. Normalios plazminės ląstelės (viena išB limfocitų rūšių), gaminaantikūnus (imunoglobulinus), mielominės ligos piktybinės ląstelės šios funkcijos pilnavertiškai neatlieka. Mielominė liga gali pasireikšti įvairaus sunkumo ir eigos formomis, susirgimas gali baigtis mirtimi po keleto mėnesių nuo diagnozės ar trukti dešimtis metų. Tai nulemia konkretūs genetiniai pakitimai ir kiti prognostiniai faktoriai.
Ligos rizika didėja su amžiumi ir maksimumą pasiekia sulaukus 70 metų. Retai susergama jaunesniame nei 50 metų amžiuje. JAV atliktų tyrimų duomenimis, juodaodžiai turi du kartus didesnę riziką susirgti.
Aprašyta padidėjusi rizika pojonizuojančios spinduliuotės poveikio, taip pat esantnutukimui[1].Monokloninė neaiškios reikšmės gamapatija per vienerius metus 1-2% ligonių virsta mielomine liga, todėl yra laikoma vienu pagrindinių rizikos faktorių.
B limfocitai bręsdami palieka kaulų čiulpus ir patenka į limfinius mazgus, kur toliau vystosi ir yra aktyvinami įvairiųantigenų, tampaplazminėmis ląstelėmis (plazmocitais). Normalūs plazmocitai sintetinaantikūnus (imunoglobulinus). Mielominė liga išsivysto iš nepilnai subrendusių plazminių ląstelių, dėl nenormalių genetinių pakitimų – chromosomų translokacijų,imunoglobulinų genų persitvarkymo.Kaulų čiulpuose mutacijas įgavusios plazminės ląstelės ima nekontroliuojamai daugintis ir išstumia normaliąkraujodarą. Plazminių ląstelių išskiriamicitokinai, ypač interleukinas-6 ardo kaulinį audinį, skatinaosteoporozės išsivystymą ir sukelia kaulo destrukcijos židinius – osteolizes[2]. Kaulų čiulpų ląstelėse padidėja molekulės, vadinamosRANK ligandu, ekspresija, šis receptorius ląstelės paviršiuje aktyvinaosteoklastus, kurie ardo kaulo audinį. Išskiriami dideli nenormalaus baltymo (paraproteino) kiekiai kaupiasi įvairiuose organuose ir palaipsniui sutrikdo jų funkciją.
Plazminės ląstelės dažniausiai išskiria nenormalų vieno tipo imunoglobuliną, rečiau – pavienes jo grandines. Mielominės ligos skirstymas pagal paraproteiną[3]:
| Paraproteinas | Dažnumas, % |
|---|---|
| IgG | 55 |
| IgA | 22 |
| Lengvosios grandinės | 18 |
| IgD | 2 |
| Bikloninė mieloma | 2 |
| Asekretorinė mieloma | 2 |
| IgE | 1 |
| IgM | 1 |
Jai būdingostrisomijos ar kitokios chromosomųaberacijos, aptikta daug genetinių pokyčių: pvz., 13 ir 17 chromosomųdelecijos bei 1 chromosomos pokyčiai – 1p (trumpojo peties)delecija ir 1q (ilgojo peties)amplifikacija.
Pastaroji pasižymi IgH translokacijomis, dažniausiai agresyvesne eiga ir trumpesniu išgyvenamumu. Trys pagrindinės mielomos IgHtranslokacijos yra:
Maždaug 25% ligonių diagnozės metu neturi ryškių simptomų[4]. Simptomai nėra specifiniai, todėl liga dažniausiai diagnozuojama tik po mėnesių ar keleto metų nuo jos pradžios:
Mielominės ligos diagnostikai būtina nustatyti tris pagrindinius kriterijus:
Mielominė liga diagnozuojama, kai:
Diagnozei greta pirmųjų dviejų kriterijų reikalingas bent vienas iš organų pažeidimo kriterijų (CRAB). Jei kaulų čiulpuose randamas plazminių ląstelių skaičiaus padidėjimas >10%, o kraujyje nustatomas paraproteinas (>30 g/l), tačiau nėra organų pažeidimo simptomų (CRAB neigiami), ligos pavadinimas yrarusenanti mieloma. Jei nenustatomas paraproteinas nei kraujyje, nei šlapime, mielominė liga gali būti diagnozuojama esant >30%plazminių ląstelių kaulų čiulpuose (asekretorinė mieloma). Jei yra akivaizdūs kitų organų ar audinių pažeidimo požymiai dėl mielominės ligos, juos galima panaudoti diagbnostikai ir nesant CRAB kriterijų. Tai gali būtiAL amiloidozė,hiperviskozinis sindromas, dažnos bakterinės infekcijos (>2 kartus per 12 mėnesių).
Mielominės ligos stadijos nustatomos pagal dvi klasifikacijos sistemas. 1975 metais sukurta Durie-Salmon klasifikacija vertina ligonio laboratorinių tyrimų rezultatus, kaulų pažeidimo laipsnį. Ji pakankamai sudėtinga ir naudojama praktikoje vis rečiau, kadangi nepakankamai gerai atspindi ligonio prognozę[5]. Kur kas paprastesnė ISS (angl.International staging system) sistema naudoja tik 2 paprastus laboratorinius parametrus ir pakankamai tiksliai padeda nustatyti konkretaus ligonio prognozę[6].
I Stadija (reikalingi visi kriterijai):
II stadija:
III stadija (pakanka bent 1 kriterijaus):
Papildomai nurodomas kriterijus A arba B, pagal inkstų funkcijos sutrikimą, kuris nustatomas pagalkreatinino koncentraciją (<2 mg/dL – A, >2 mg/dL – B).
Pagrindiniai šios klasifikacijos trūkumai yra sudėtingumas, kadangi reikalinga daug parametrų, ir subjektyvumas nustatant kaulų pažeidimą, kadangi jam atrasti gali būti taikomi įvairūs tyrimų metodai.
2005 metais Tarptautinė mielomos darbo grupė (angl.International Myeloma Working group) paskelbė naują mielominės ligos klasifikacijos pasiūlymą pagal 2 kraujyje nustatomus parametrus:albuminą irbeta-2 mikroglobuliną. Mielominės ligos stadijos pagal ISS:
Svarbu gydyti ne tik pačią mielominę ligą, bet ir jos sukeliamus organų pažeidimo simptomus ir pasekmes. Todėl gydant mielominę ligą skiriami vaistai, sumažinantys kaulų pažeidimą, kalcio kiekį kraujyje, užkertantys kelią inkstų funkcijos blogėjimui. Gydymo tikslas yra pasiekti kuo ilgiau trunkančią ligos remisiją ir kontroliuoti jos simptomus, išvengti organų pažeidimo komplikacijų. Jei paciento būklė bloga, pačios mielominės ligos gydymas gali ir nebebūti skiriamas, tokiais atvejais taikomaspaliatyvus gydymas slopinant ligos simptomus.
Gydymas skiriamas tik esant simptominei mielominei ligai, rusenanti mieloma neturėtų būti gydoma, tokie ligoniai stebimi. Gydymas paprastai pradedamas esant bent vienam išCRAB kriterijų. Gydymo pagrindas yrapriešvėžiniai vaistai, kombinuojantchemoterapiją su naujais taikinių preparatais. Gydymo standartas yra aukštų dozių chemoterapija irautologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Viena sunkiausių užduočių yra surasti aukso vidurį tarp efektyvios ligos kontrolės ir vaistų nepageidaujamų poveikių bei toksiškumo. Dėl šios priežasties nerekomenduojama skirti kombinacijų daugiau nei trim vaistais - tyrimų duomenimis daugiau medikamentų nepagerina gydymo efektyvumo, tačiau padidina toksiškumą.
Pacientai pagal amžių, ligas ir būklę skirstomi į tinkamus transplantacijai ir tuos, kuriems šis gydymas negali būti taikomas. Autologinė transplantacija yra efektyviausias gydymo metodas, kuriuo pasiekiamas ilgiausias laikas iki vėlesnio ligos progresavimo ir ilgiausiai trunkanti remisija. Amžiaus ribos transplantacijai nėra, ligoniai turi būti atrenkami pagal jų biologinį amžių ir būklę[7]. Prieš transplantaciją skiriamas gydymas priešvėžiniais vaistais – chemoterapija ir taikinių preparatais, siekiant pasiekti ligos remisiją, o pati transplantacija atliekama po to. Prieš transplantaciją skiriama chempoterapija kombinacijoje subortezomibu,talidomidu,lenalidomidu – šitaip pasiekiami geresni rezultatai nei gydant vien chemoterapija. Planuojant transplantaciją ligoniams nereikėtų skirtimelfalano, kadangi šis vaistas vėliau apsunkina kamieninių ląstelių rinkimą transplantacijai. Taip pat reikia prieš transplantaciją laiku nutraukti skirti lenalidomidą arba talidomidą. Reikia atsižvelgti į genetinius mielominės ligos ypatumus, pavyzdžiui mieloma su t(4;14) translokacija turėtų būti gydomabortezomibu. Taip pat turi būti įvertinamos konkretaus paciento ligos, pavyzdžiui esantpolineuropatijai neturėtų būti skiriamastalidomidas arbortezomibas, esantširdies nepakankamumui reikia vengtiantraciklinų.
Gydymas pradedamas chemoterapija su bortezomibu ar kitais taikinių preparatais. Pasiekus ligos atsaką į gydymą renkamos kamieninės kraujo ląstelės, paprastai tai daroma po 2-4 gydymo kursų. Po to skiriama intensyvi chemoterapija ir atliekamaautologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Kai kuriais atvejais gali būti atliekamos dvi autologinės transplantacijos, toks gydymas vadinamastandemine transplantacija. Patikimų duomenų, kad tandeminė autologinė transplantacija pagerina gydymo rezultatus, nepakanka.
Alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija yra vienintelis būdas visiškai išgydyti ligą, tačiau šis gydymas turėtų būti taikomas individualiai, tik jaunesnio amžiaus ir geros būklės ligoniams, kai yra blogos prognozės genetiniai žymenys (pavyzdžiui, 17pdelecija), ankstyvas ligos recidyvas po autologinės transplantacijos[8].
Transplantacijai tinkami ligoniai (nėra sunkių gretutinių ligų, biologinis amžius <70 metų) turėtų būti gydomi vaistais kombinacijoje subortezomibu. Bortezomibas skiriamas 3-6 ciklus sudeksametazonu ir arbatalidomidu, arbaciklofosfamidu, arbadoksorubicinu. Po trečiojo arba ketvirtojo ciklo paprastai renkamos ląstelės transplantacijai. Paprastai stengiamasi surinkti ląstelių kiekį, kurio pakaktų keletui transplantacijų, kurios po to atliekamos vėliau, ligai pakartotinai atsinaujinus. Po to skiriamasmelfalanas aukštomis dozėmis ir gydymas pabaigiamas autologine kamieninių kraujo ląstelių transplantacija.
Ligonių, kuriems dėl amžiaus, blogos būklės ar gretutinių ligų negali būti atliekamakamieninių kraujo ląstelių transplantacija, gydymo principai yra tie patys. Jiems skiriamachemoterapija (antraciklinai,ciklofosfamidas,melfalanas) su taikinių preparatais (bortezomibas, lenalidomidas, talidomidas), konkrečius vaistus parenkant pagal ligonio būklę ir ligas. Kadangi transplantacija neplanuojama, šiems pacientams gali būti skiriama chemoterapijamelfalanu. Šioje vietoje svarbu atskirti ligonius, kurių būklė bloga dėl mielominės ligos, ir kurie po atitinkamo efektyvaus gydymo galėtų tapti kandidatais transplantacijai.
2014 metais publikuoto tyrimo[9] rezultatai rodo, kad lenalidomidas kombinacijoje su deksametazonu skiriant pirmos eilės gydymui nenusileidžiamelfalano -prednizolono -talidomido kombinacijai ir galimai dar ženkliau prailgina ligonų išgyvenamumą.
Tyrimų duomenys rodo, kad pabaigus pradinį gydymo kursą (su transplantacija arba be jos) ir pasiekus ligos atsaką efektyvus yra palaikomasis gydymas bortezomibu arba lenalidomidu juos skiriant toliau. Šie preparatai prailgina laiką iki ligos atsinaujinimo (recidyvo), patikimo bendro išgyvenamumo prailgėjimo nenustatyta.
Atsinaujinusi arba progresuojanti gydymo fone mielominė liga gali būti efektyviai gydoma lenalidomidu, bortezomibu, liposominiu doksorubicinu ir jų kombinacijomis, priklausomai nuo ligonio jau gauto gydymo. 2013 metų rugsėjo mėnesį paskelbti tyrimo duomenys parodė, kadpomalidomidas efektyvus ligoniams, kurie jau gavo gydyma bortezomibu ir lenalidomidu.[10]. Kiti 2 tyrimai, kurių rezultatai paskelbti 2013 metais, parodė dar geresnį pomalidomido efektyvumą kombinuojant jį suantibiotikuklaritromicinu ir sukarfilzomibu[11][12]. Kaip alternatyva gali būti skiriamasbendamustinas su prednizolonu, šis gydymas gali būti taikomas ir esant sutrikusiai inkstų funkcijai.
Daugeliui pacientų nustatomas kaulų pažeidimas, neretai ir lūžiai dėl mielominės ligos. Dažnas simptomas yra kaulų, ypač nugaros skausmai. Pagrindiniai efektyvūs preparatai, skiriami sumažinti kaulų pažeidimui, yrabisfosfonatai. Jie sumažina skausmą, kaulų lūžių riziką. Taip pat šie vaistai plačiai taikomi gydant padidėjusį kalcio kiekį kraujyje (hiperkalcemiją).
Labai svarbus yra skausmo gydymas, kadangi šis simptomas dažnai vargina mielomine liga sergančius ligonius. Skausmas gydomas priešuždegiminiais vaistais iropioidais pagalPSO rekomendacijas.
Mielominė liga yra jautriradioterapijai, tačiau dėl viso organizmo pažeidimo šis gydymo metodas netaikomas. Kai kuriais atvejais spindulinis gydymas taikomas ir yra efektyvus esant labai išreikštam lokaliam kaulų pažeidimui, skausmui.
Naujai nustačius ligą prognozės įvertinimas yra viena pagrindinių užduočių. Moderniais diagnostikos metodais nustatomi pagrindiniai prognozę lemiantys rodikliai:LDH,albumino koncentracija,beta-2-mikroglobulinas, taip patparaproteino koncetracija šlapime. Vis didėja citogenetinių žymenų prognostinė reikšmė. Neigiami citogenetiniai rizikos faktoriai yra:
Didžioji dalis kitų rečiau pasitaikančių translokacijų taip pat turi neigiamą įtaką prognozei.
Tyrimų duomenimis, ligoniai su 17pdelecija arba 4;14translokacija išgyvena ilgiau gydomibortezomibu irautologine kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Pasiekta dalinė ligos remisija iki transplantacijos arba visiška remisija po transplantacijos yra geros prognozės žymenys. Taip pat gerą prognozę lemia ilgiau trunkanti remisija.
