Cursus eius annis sexaginta coepit, quando pelliculas breves imaginativas fecit. Anno1977, scripsit et direxit fabulam futuristicamMentem Eradentem (Eraserhead), eius pelliculam primam longitudinis plenae. Pellicula proxima eius fuitHomo Elephanticus (1980), de vitaIohannis Merrick, homo deformissimus inAngliasaeculo undevicensimo, qui imaginationem multarum gentium cepit. Haec pellicula pro Oscaribus ut pellicula optima et director optimus nominata est. Pelliculae proximae eius fuerunticonus? phantasiscientificiArena (1984) et acclamatissimum drama criminaleHoloserium Caeruleum (1986). Anno1990, LynchFeri in Corde drama amoriferum inordinarium, et anno1997Viam Perditam "thriller" suspensum fecit. Direxit picturam sentimentalem anno1999Fabulam Rectam de viro senili qui 300 mile dollarum? obviam repperit in herbisectro? visitans eius fratrem praedilectum. Post annum2000, fecit mysteriosamViam Mulholland (2001) etImperia Interioris (2006). Trans eius cursum etiam multas pelliculas breves fecit, et annis nonaginta laboravit in episodia serierum televisificarum. Notissima fuit "Cacumina Gemina" (1990-1991), series quam creavit quae erat de conquisitoribus qui homicidium virginis investigabant.