세균성(A) 및 진핵세포(B) DNA 복제 개시 모델. A) 원형 세균 염색체에는 복제 기점 또는 그 근처에 위치한 시스-작용 요소인 복제자가 포함되어 있다. i) 복제자는 DNA 서열 특이적 방식으로 개시자 단백질을 모집하여 DNA 나선의 용융 및 복제 헬리케이스를 각 단일 DNA 가닥에 로딩한다(ii). iii) 조립된 복제소는 양방향으로 DNA를 복제하여 세균 염색체 두 개를 생성한다. B) 선형 진핵 염색체에는 많은 복제 기점이 포함되어 있다. 개시자 결합(i)은 복제 헬리케이스 로딩(ii)을 이중 DNA에 촉진하여 기점의 허가를 돕는다. iii) 로딩된 헬리케이스의 일부가 복제소 조립을 위해 활성화된다. 복제는 기점에서 양방향으로 진행되며 인접한 활성 기점의 복제 포크가 만날 때 종료된다(iv).
복제 기점(複製起點, origin of replication)은유전체에서 복제가 시작되는 특정 서열이다.[1] 세대 간 유전 물질의 전파는 각 딸세포가염색체를 온전히 받도록세포 분열 전에반보존적 복제에 의한 DNA의 적시적이고 정확한 복제를 필요로 한다.[2] 이는 원핵생물 및 진핵생물과 같은 살아있는 생물에서의DNA 복제 또는이중 가닥 RNA 바이러스와 같은DNA 바이러스 또는RNA 바이러스에서의 DNA 또는 RNA 복제를 포함할 수 있다.[3] 딸 가닥의 합성은 복제 기점이라 불리는 이산적인 부위에서 시작되며, 모든 유전체 DNA가 복제될 때까지 양방향으로 진행된다. 이러한 사건들의 근본적인 특성에도 불구하고, 유기체는 복제 개시를 조절하는 놀랍도록 다양한 전략들을 진화시켜왔다.[2] 특정 복제 기점 조직 구조 및 인식은 종마다 다르지만, 몇 가지 공통적인 특징은 공유된다.
DNA 복제의 주요 전제 조건은 유전적 변이의 축적을 방지하기 위해세포 주기당 단 한 번, 매우 높은 충실도와 효율성으로 발생해야 한다는 것이다. 이는 세포 생존 및 개체의 생존력에 잠재적으로 해로운 결과를 초래할 수 있다.[4] 불완전하거나, 오류가 있거나, 시기 부적절한 DNA 복제 사건은 돌연변이, 염색체배수성 또는이수성, 유전자 복제 수 변이를 일으킬 수 있으며, 이들 각각은 다시 암을 포함한 질병으로 이어질 수 있다.[5][6] 전체 유전체의 완전하고 정확한 복제와 자손 세포로의 유전 정보의 올바른 흐름을 보장하기 위해, 모든 DNA 복제 사건은 세포 주기 신호와 밀접하게 조절될 뿐만 아니라전사 및DNA 수선과 같은 다른 세포 사건들과도 조율된다.[2][7][8][9] 또한, 아데닌과 티민의 반복은 구아닌과 사이토신의 염기 쌓임 상호작용만큼 강하지 않기 때문에 분리하기가 더 쉬워서 모든 계통에서 기점 서열은 일반적으로 높은AT 함량을 가진다.[10]
DNA 복제는 여러 단계로 나뉜다. 개시 동안,복제소라 불리는 복제 기구는 DNA 위에 양방향으로 조립된다. 이 조립 위치는 DNA 복제의 시작 부위 또는 복제 기점을 구성한다. 연장 단계에서, 복제소는 복제 포크와 함께 반대 방향으로 이동하며, DNA 나선을 풀고 부모 가닥을 주형으로 사용하여 상보적인 딸 DNA 가닥을 합성한다. 복제가 완료되면, 특정 종결 사건은 복제소의 해체를 유도한다. 세포 분열 전에 전체 유전체가 복제되는 한, 복제 시작 부위의 위치는 중요하지 않다고 생각할 수 있지만, 많은 유기체는 선호하는 유전체 영역을 기점으로 사용한다는 것이 밝혀졌다.[11][12] 기점 위치를 조절할 필요성은 DNA 가닥 절단 및 DNA 손상을 피하기 위해 공유된염색질 주형에 작용하는 다른 과정들과 DNA 복제를 조율해야 하는 필요성에서 발생할 가능성이 높다.[2][6][9][13][14][15][16][17]
50년도 더 전에프랑수아 자코브,시드니 브레너, 그리고 쿠진은 대장균의 염색체 DNA 합성 조절을 설명하기 위해 레플리콘 가설을 제안했다.[18] 이 모델은 확산성 전사작용 인자인 개시자가 시스작용 DNA 요소인 복제자와 상호작용하여 근처 기점에서의 복제 개시를 촉진한다고 가정한다. 복제자에 결합하면 개시자(종종 공동 로더 단백질의 도움을 받음)는헬리케이스를 DNA에 로딩하고, 이는 추가 복제소 구성 요소의 모집과 전체 복제 기구의 조립을 유도한다. 따라서 복제자는 복제 개시 사건의 위치를 지정하고, 단일 기점 또는 개시 사건에서 복제되는 염색체 영역은 레플리콘으로 정의된다.[2]
레플리콘 가설의 근본적인 특징은 DNA 복제 개시를 조절하기 위해 양성 조절에 의존한다는 점이며, 이는 세균 및 파지 시스템의 많은 실험적 관찰을 설명할 수 있다.[18] 예를 들어, 숙주 세포에 도입될 때 기점 없는 염색체 외 DNA가 복제되지 않는 현상을 설명한다. 또한 대장균에서 특정플라스미드가 동일한 분자 개시 기구에 대한 경쟁으로 인해 서로의 유전을 불안정하게 만드는 플라스미드 비호환성을 합리화한다.[19] 대조적으로 음성 조절 모델(전사에 대한 레플리콘-작동자 모델과 유사)은 위에서 언급한 결과를 설명하지 못한다.[18] 그럼에도 불구하고, 자코브, 브레너, 쿠진의 레플리콘 모델 제안 이후의 연구는 세균 및 진핵생물에서 양성 및 음성 조절 요소를 모두 포함하는 복제 조절의 많은 추가 층을 발견했으며, 이는 DNA 복제를 시간적, 공간적으로 제한하는 복잡성과 중요성을 강조한다.[2][20][21][22]
유전적 실체로서의 복제자 개념은원핵생물에서 복제자 DNA 서열 및 개시자 단백질을 식별하는 데 매우 유용하다는 것이 입증되었으며, 생명의 영역 간에 복제자의 조직 및 복잡성이 상당히 다르기는 하지만진핵생물에서도 어느 정도 마찬가지이다.[23][24] 세균 유전체는 일반적으로 합의된 DNA 서열 요소에 의해 지정되며 전체 염색체의 복제를 제어하는 단일 복제자를 포함하는 반면, 출아 효모를 제외한 대부분의 진핵 복제자는 DNA 서열 수준에서 정의되지 않는다. 대신, 국부적인 DNA 구조 및염색질 신호에 의해 조합적으로 지정되는 것으로 보인다.[25][26][27][28][29][30][31][32][33][34] 진핵생물 염색체는 세균 염색체보다 훨씬 커서, 전체 유전체의 적시 복제를 보장하기 위해 많은 기점에서 동시에 DNA 합성을 시작해야 한다. 또한, 주어진 세포 주기에서 복제를 시작하기 위해 활성화되는 것보다 훨씬 많은 복제 헬리케이스가 로딩된다. 복제자의 맥락 중심 정의와 기점 선택은 DNA 복제 프로그램의 유연성을 허용하는 진핵 시스템의 완화된 레플리콘 모델을 시사한다.[23] 복제자와 기점은 염색체상에서 물리적으로 떨어져 있을 수 있지만, 종종 공동으로 위치하거나 밀접하게 인접해 있다. 따라서 간단히 이 검토에서는 두 요소를 '기점'으로 지칭한다. 종합적으로, 다양한 유기체에서 기점 서열의 발견 및 분리는 복제 개시의 기계론적 이해를 얻는 데 중요한 이정표가 된다. 또한, 이러한 성과는 세균, 효모 및 포유류 세포에서 증식할 수 있는 셔틀 벡터 개발에 심오한 생명공학적 함의를 가졌다.[2][35][36][37]
세균의 기점 조직 및 인식. A) 대장균 기점 oriC, Thermotoga maritima oriC, Helicobacter pylori의 이분 기점 구조의 개요. DUE는 대장균 oriC에 표시된 바와 같이 여러 고친화성 및 약친화성 DnaA-box에 의해 한쪽 면이 둘러싸여 있다. B) 대장균 개시자 DnaA의 도메인 조직. 자홍색 원은 단일 가닥 DNA 결합 부위를 나타낸다. C) DnaA에 의한 기점 인식 및 용융 모델. 2상 모델(왼쪽 패널)에서 DnaA 단량체는 이중 가닥 DNA 결합 모드(DnaA-box를 인식하는 HTH 도메인에 의해 매개됨)에서 DUE의 단일 가닥 DNA 결합 모드(AAA+ 도메인에 의해 매개됨)로 전환된다. 루프백 모델에서 DNA는 DnaA 필라멘트에 대해 급격히 뒤로 구부러져(조절 단백질 IHF에 의해 촉진됨)[38] 단일 단량체가 이중 및 단일 가닥 영역 모두에 결합한다. 두 경우 모두 DnaA 필라멘트는 DNA 이중체를 용융시키고 복제 헬리케이스(대장균의 DnaB) 로딩 전에 개시 버블을 안정화시킨다. HTH – 헬릭스-턴-헬릭스 도메인, DUE – DNA 풀림 요소, IHF – 통합 숙주 인자.
대부분의세균 염색체는 원형이며 단일 염색체 복제 기점(oriC)을 포함한다. 세균의 oriC 영역은 크기(250 bp에서 2 kbp까지), 서열, 조직이 놀랍도록 다양하지만,[39][40] 일반적으로 복제 개시를 유도하는 능력은 세균 개시자, 즉 DnaA라는 단백질에 의한 합의 DNA 요소의 서열 특이적 판독에 의존한다.[41][42][43][44] 세균의 기점은 연속적이거나 이분적이며, 기점 활성을 조절하는 세 가지 기능적 요소, 즉 DnaA에 의해 특이적으로 인식되는 보존된 DNA 반복 서열(DnaA-box라 불림), AT가 풍부한DNA 풀림 요소 (DUE), 그리고 복제 개시를 조절하는 데 도움이 되는 단백질의 결합 부위를 포함한다.[11][45][46] DnaA의 이중 가닥(ds) DnaA-box 영역과 DUE의 단일 가닥(ss) DNA 모두와의 상호작용은 기점 활성화에 중요하며, 개시자 단백질의 서로 다른 도메인에 의해 매개된다. 각각헬릭스-턴-헬릭스 (HTH) DNA 결합 요소와 다양한 세포 활동과 관련된AAA+ 도메인이다.[47][48][49][50][51][52][53] 세균 왕국 전반에 걸쳐 기점 관련 DnaA-box의 서열, 수, 배열은 다양하지만, 주어진 종에서의 특정 위치와 간격은 oriC 기능과 생산적인 개시 복합체 형성에 중요하다.[2][39][40][54][55][56][57][58]
세균 중 대장균은 복제 기점의 조직, 인식 및 활성화 메커니즘을 연구하는 데 특히 강력한 모델 시스템이다. 대장균 oriC는 DnaA에 대한 친화성과 보조 인자ATP에 대한 의존성이 다른 네 가지 유형의 개시자 결합 요소를 포함하는 약 ~260 bp 영역으로 구성된다. DnaA-box R1, R2, R4는 개시자의 뉴클레오타이드 결합 상태와 관계없이 DnaA의 HTH 도메인에 의해 결합되는 고친화성 부위를 구성한다.[41][59][60][61][62][63] 대조적으로 R-부위 사이에 산재된 I, τ, C-부위는 저친화성 DnaA-box이며 ATP 결합 DnaA와 우선적으로 결합하지만, 특정 조건에서는 ADP-DnaA가 ATP-DnaA를 대체할 수 있다.[64][65][66][57] HTH 도메인이 고친화성 및 저친화성 DnaA 인식 요소에 결합하면 ATP 의존적인 DnaA의 AAA+ 모듈의 고차 올리고머화가 촉진되어 DNA를 외부 표면에 감싸는 오른손잡이 필라멘트를 형성하고, 이로 인해 인접한 AT-풍부 DUE의 용융을 용이하게 하는 초나선 비틀림이 생성된다.[47][67][68][69] DNA 가닥 분리는 근위 DUE 영역에 있는 삼중 반복 서열인 DnaA-삼합체와 DnaA의 AAA+ATP가수분해효소 도메인과의 직접적인 상호작용에 의해 추가적으로 도움을 받는다.[70] 개시자 필라멘트에 의한 단일 가닥 삼뉴클레오타이드 세그먼트의 결합은 DNA를 늘이고 재결합을 방지함으로써 개시 거품을 안정화시킨다.[51] DnaA-삼합체 기점 요소는 많은 세균 종에서 보존되어 있어 기점 기능에 중요한 요소임을 나타낸다.[70] 용융 후, DUE는 대장균 복제 헬리케이스 DnaB의 진입 부위를 제공하며, 이 DnaB는 로더 단백질 DnaC에 의해 각 단일 DNA 가닥에 로딩된다.[2]
DnaA의 다양한 DNA 결합 활성은 생화학적으로 광범위하게 연구되었고 다양한 아포, ssDNA- 또는 dsDNA-결합 구조가 결정되었지만,[50][51][52][68] 고차 DnaA-oriC 개시 어셈블리의 정확한 구조는 여전히 불분명하다. 필수 기점 요소의 조직과 DnaA 매개 oriC 용융을 설명하기 위해 두 가지 모델이 제안되었다. 2상 모델은 이중 가닥 DNA 결합 모드(조직화 복합체)에서 DUE의 단일 가닥 DNA 결합 모드(용융 복합체)로 전환되는 연속적인 DnaA 필라멘트를 가정한다.[68][71] 대조적으로 루프백 모델에서는 DNA가 oriC에서 급격히 구부러져 개시자 필라멘트에 다시 접히므로 DnaA단량체가 이중 및 단일 가닥 DNA 영역에 동시에 결합한다.[72] 따라서 DnaA에 의해 oriC DNA가 정확히 어떻게 조직되는지를 밝히는 것은 향후 연구의 중요한 과제로 남아 있다. 개시 복합체 구조에 대한 통찰력은 기점 DNA가 어떻게 용융되는지뿐만 아니라, 풀린 DUE의 노출된 각 단일 DNA 가닥에 복제 헬리케이스가 어떻게 방향적으로 로딩되는지, 그리고 이러한 사건들이 개시자 및 특정 로더 단백질과의 헬리케이스 상호작용에 의해 어떻게 도움을 받는지를 설명하는 데 도움이 될 것이다.[2]
고세균의 기점 조직 및 인식. A) 술폴로부스 솔파타리쿠스의 원형 염색체는 세 가지 다른 기점을 포함한다. B) S. solfataricus 기점 oriC1 및 oriC2에서의 개시자 결합 부위 배열. ORB 요소와의 Orc1-1 결합은 oriC1에 대해 표시된다. 추가 Orc1/Cdc6 파라로그에 대한 인식 요소도 표시되며, WhiP 결합 부위는 생략되었다. C) 고세균 Orc1/Cdc6 파라로그의 도메인 구조. 기점에서의 ORB 요소 방향은ORC1/Cdc6의 방향성 결합 및 반대 ORB 사이에 MCM 로딩을 유도한다(B에서). (m)ORB – (미니-)기점 인식 상자, DUE – DNA 풀림 요소, WH – 날개-헬릭스 도메인.
고세균의 복제 기점은 세균의 oriC의 조직적 특징 중 일부를 공유하지만 전부는 아니다. 세균과 달리 고세균은 종종 염색체당 여러 기점(1개에서 4개 보고됨)에서 복제를 시작하지만,[73][74][75][76][77][78][79][80][40] 고세균 기점에는 기점 기능을 조절하는 특수 서열 영역도 있다.[81][82][83] 이러한 요소에는 DNA 서열 특이적 기점 인식 상자(ORB 또는 미니ORB)와 하나 또는 여러 ORB 영역에 의해 둘러싸인 AT가 풍부한 DUE가 모두 포함된다.[79][84] ORB 요소는 수, 배열, 서열 면에서 다양한 고세균 종과 단일 종 내의 다른 기점 간에 상당한 다양성을 보인다.[74][79][85] 개시자인 고세균의 Orc1/Cdc6는 ORB 영역에 결합하여 추가적인 복잡성을 유도한다. 고세균 유전체는 일반적으로 서로 다른 ORB 요소에 대한 친화도가 크게 다르며 기점 활성에 차등적으로 기여하는 Orc1/Cdc6의 여러 파라로그를 암호화한다.[79][86][87][88] 예를 들어,술폴로부스 솔파타리쿠스에서는 세 개의 염색체 기점(oriC1, oriC2, oriC3)이 매핑되었으며, 생화학적 연구는 이 부위에서 개시자들의 복잡한 결합 패턴을 밝혀냈다.[79][80][89][90] oriC1의 동족 개시자는 여러 ORB와 결합하는 Orc1-1이다.[79][87] oriC2와 oriC3은 Orc1-1과 Orc1-3 모두에 의해 결합된다.[79][87][90] 반대로, 세 번째 파라로그인 Orc1-2는 세 기점 모두에서 풋프린트를 남기지만 복제 개시를 음성적으로 조절한다고 가정되었다.[79][90] 또한, Orc1/Cdc6와 무관한 개시자인 WhiP 단백질도 모든 기점에 결합하며 밀접하게 관련된 Sulfolobus islandicus에서 oriC3의 기점 활성을 유도하는 것으로 나타났다.[87][89] 고세균 기점은 종종 여러 인접한 ORB 요소를 포함하기 때문에 여러 Orc1/Cdc6 파라로그가 동시에 기점으로 모집되어 일부 경우에 올리고머화될 수 있지만,[88][91] 세균 DnaA와 달리 고차 개시자 어셈블리의 형성은 고세균 영역에서 기점 기능의 일반적인 전제 조건은 아닌 것으로 보인다.[2]
구조 연구는 고세균 Orc1/Cdc6가 ORB 요소를 인식하고 기점 DNA를 재형성하는 방법에 대한 통찰력을 제공했다.[91][92] Orc1/Cdc6 파라로그는 두 개의 도메인 단백질이며, C-말단 날개-헬릭스 폴드와 융합된 AAA+ ATP가수분해효소 모듈로 구성된다.[93][94][95] Orc1/Cdc6의 DNA 복합체 구조는 ORB 요소 내에 역방향 반복 서열이 있음에도 불구하고 ORB가 Orc1/Cdc6 단량체에 의해 결합된다는 것을 보여주었다.[91][92] ATP가수분해효소 및 날개-헬릭스 영역 모두 DNA 이중체와 상호작용하지만, 역방향 ORB 반복 서열과는 비대칭적으로 접촉하여 Orc1/Cdc6를 반복 서열상에서 특정 방향으로 정렬한다.[91][92] 흥미롭게도 DUE를 둘러싼 ORB 또는 미니ORB 요소는 종종 반대 극성을 가지며,[74][79][88][96][97] 이는 Orc1/Cdc6의 AAA+ 덮개 하위 도메인과 날개-헬릭스 도메인이 DUE의 양쪽에 서로 마주 보는 방식으로 위치한다고 예측한다.[91][92] Orc1/Cdc6의 두 영역 모두미니염색체 유지(MCM) 복제 헬리케이스와 연관되어 있기 때문에,[98][99] 이러한 ORB 요소와 Orc1/Cdc6의 특정 배열은 두 MCM 복합체를 DUE에 대칭적으로 로딩하는 데 중요할 가능성이 높다.[79] 놀랍게도 ORB DNA 서열은 Orc1/Cdc6 결합의 방향성을 결정하지만, 개시자는 DNA와 상대적으로 적은 서열 특이적 접촉을 한다.[91][92] 그러나 Orc1/Cdc6는 DNA를 심하게 풀고 구부리며, 이는 기점을 인식하기 위해 DNA 서열과 맥락 의존적 DNA 구조 특징의 혼합에 의존한다는 것을 시사한다.[91][92][100] 특히, 결정 구조에서 Orc1/Cdc6 결합 시 왜곡된 DNA 이중체에서 염기쌍이 유지되는 반면,[91][92] 생화학적 연구에서는 고세균 개시자가 세균 DnaA와 유사하게 DNA를 용융시킬 수 있는지에 대해 상반되는 결과가 나왔다.[87][88][101] 고세균과 진핵 개시자 및 복제 헬리케이스의 진화적 친족 관계는 고세균 MCM이 이중 가닥 DNA에 로딩될 가능성이 높다는 것을 나타내지만(다음 섹션 참조), 고세균 시스템에서 기점 용융 및 헬리케이스 로딩의 시간적 순서와 기점 DNA 용융 메커니즘은 여전히 명확하게 확립되어야 한다. 마찬가지로 MCM 헬리케이스가 DNA에 정확히 어떻게 로딩되는지는 향후 연구에서 다루어져야 할 중요한 질문이다.[2]
진핵생물의 기점 조직 및 인식. S. cerevisiae, S. pombe,후생동물 기점에서의 ORC 모집 및 기점 기능에 관련된 특정 DNA 요소 및 후성유전학적 특징이 요약되어 있다. ORC 구조의 개략도도 표시되어 있으며, AAA+ 및 날개-헬릭스 도메인이 DNA를 둘러싸는 오량체 고리 형태로 배열되어 있음을 강조한다. ORC를 기점으로 유도하는 데 관련된 여러 ORC 서브유닛의 보조 도메인이 포함되어 있다. ORC 서브유닛의 다른 영역도 파트너 단백질과 직접적 또는 간접적으로 결합하여 개시자 모집에 관여할 수 있다. 몇 가지 예시가 나열되어 있다. S. cerevisiae Orc1의 BAH 도메인은 뉴클레오솜에 결합하지만[102] H4K20me2를 인식하지 않는다는 점에 유의하라.[103] BAH – 브로모-인접 상동성 도메인, WH – 날개-헬릭스 도메인, TFIIB – Orc6의 전사 인자 II B 유사 도메인, G4 – G 사중체, OGRE – 기점 G-풍부 반복 요소. ORC 유전자 이름은 단일 숫자로 표시된다. 예를 들어, 3은ORC3을 나타낸다.
진핵생물의 기점 조직, 지정 및 활성화는세균 또는고세균 영역보다 더 복잡하며 원핵생물 복제 개시의 패러다임과 크게 다르다. S. cerevisiae의 12 Mbp에서 일부식물의 100 Gbp 이상에 이르는 진핵세포의 거대한유전체 크기는 각세포 주기 동안 모든 염색체의 DNA 복제를 완료하기 위해 수백 개(출아 효모)에서 수만 개(인간)의 기점에서 DNA 복제가 시작되어야 한다.[21][30] S. cerevisiae 및 관련 Saccharomycotina 종을 제외하고, 진핵 기점은 합의된 DNA 서열 요소를 포함하지 않지만, 그 위치는 국부적 DNA 토폴로지, DNA 구조적 특징,염색질 환경과 같은 맥락적 신호에 의해 영향을 받는다.[23][29][31]
진핵생물의 기점 기능은 세포 주기의 후기 M 및G1기 동안 복제 헬리케이스를 DNA에 로딩하는 데 보존된 개시자 단백질 복합체에 의존한다. 이 단계는기점 허가로 알려져 있다.[104] 세균의 헬리케이스와 대조적으로 진핵생물의 복제 헬리케이스는 비활성 이중 육량체 형태로 기점 이중 가닥 DNA에 로딩되며, 그 중 일부(포유류 세포에서는 10-20%)만이 주어진S기 동안 활성화되는데, 이 사건들을기점 발사라고 한다.[105][106][107]
따라서 활성 진핵 기점의 위치는 적어도 두 가지 다른 수준에서 결정된다. 모든 잠재적 기점을 표시하기 위한 기점 허가와 복제 기구의 조립 및 DNA 합성 개시를 허용하는 부분 집합을 선택하기 위한 기점 발사이다. 추가적으로 허가된 기점은 백업 역할을 하며, 근처 복제 포크의 속도 저하 또는 정체 시에만 활성화되어 세포가 복제 스트레스를 겪을 때 DNA 복제가 완료될 수 있도록 보장한다.[108][109] 스트레스가 없을 때, 추가 기점의 발사는 복제 관련 신호 전달 메커니즘에 의해 억제된다.[110][111] 종합적으로, 허가된 기점의 과잉과 기점 허가 및 발사의 엄격한 세포 주기 제어는 과소복제 및 과다복제를 방지하고 진핵 유전체의 무결성을 유지하기 위한 두 가지 중요한 전략을 구현한다.[2]
S. cerevisiae에 대한 초기 연구는 진핵생물의 복제 기점이 원핵생물과 유사하게 DNA 서열 특이적 방식으로 인식될 수 있음을 나타냈다. 출아 효모에서 유전적 복제자를 찾은 결과, 염색체 외 DNA의 효율적인 DNA 복제 개시를 지원하는 자율 복제 서열(ARS)이 확인되었다.[112][113][114] 이 ARS 영역은 길이가 약 100-200 bp이며, A, B1, B2 및 때로는 B3 요소들을 포함하는 다분할 조직을 보여주는데, 이들 요소들은 함께 기점 기능에 필수적이다.[115][116] A 요소는 보존된 11 bp ARS 컨센서스 서열(ACS)을 포함하며,[117][118] 이는 B1 요소와 함께 진핵 복제 개시자인 이종육량체기점 인식 복합체 (ORC)의 주요 결합 부위를 구성한다.[119][120][121][122] ORC 내에서 5개의 서브유닛은 보존된 AAA+ ATP가수분해효소 및 날개-헬릭스 폴드를 기반으로 하며, DNA를 둘러싸는 오량체 고리로 공동 조립된다.[122][123][124] 출아 효모 ORC에서 ATP가수분해효소 및 날개-헬릭스 도메인의 DNA 결합 요소와 일부 ORC 서브유닛의 인접한 염기성 패치 영역은 ORC 고리의 중앙 구멍에 위치하여 ATP 의존적 방식으로 ACS의 DNA 서열 특이적 인식을 돕는다.[122][125] 대조적으로 B2 및 B3 요소의 역할은 덜 명확하다. B2 영역은 서열상 ACS와 유사하며 특정 조건에서 두 번째 ORC 결합 부위 또는 복제 헬리케이스 코어의 결합 부위로 기능한다고 제안되었다.[126][127][128][129][130] 반대로 B3 요소는 전사 인자 Abf1을 모집하지만, B3는 모든 출아 효모 기점에서 발견되지 않으며 Abf1 결합이 기점 기능에 엄격하게 필수적인 것으로 보이지는 않는다.[2][115][131][132]
S. cerevisiae 또는 그 근연종 이외의 진핵생물에서의 기점 인식은 보존된 기점 DNA 요소의 서열 특이적 판독에 따르지 않는다. 진핵생물 종에서 일반적으로 특정 염색체 복제자 서열을 유전적으로 또는 개시자 결합 또는 복제 시작 부위의 유전체 전체 매핑을 통해 분리하려는 시도는 기점에서 명확한 합의 서열을 식별하는 데 실패했다.[133][134][135][136][137][138][139][140][141][142][143][144] 따라서 출아 효모의 서열 특이적 DNA-개시자 상호작용은 진핵생물 영역 전반에 걸친 기점 지정을 위한 전형적인 모드라기보다는 이 시스템의 특화된 기점 인식 모드를 나타낸다. 그럼에도 불구하고 DNA 복제는 진핵생물 유전체 전체에 걸쳐 무작위로 분포되지 않은 이산적인 부위에서 시작되며, 이는 이러한 시스템에서 기점의 염색체 위치를 결정하는 다른 수단이 있음을 주장한다. 이러한 메커니즘에는 DNA 접근성, 뉴클레오타이드 서열 기울기(AT-풍부도와 CpG 섬 모두 기점과 관련됨),뉴클레오솜 위치 지정,후성유전학적 특징, DNA 토폴로지 및 특정 DNA 구조 특징(예: G4 모티프), 그리고 조절 단백질 및 전사 간섭 간의 복잡한 상호작용이 포함된다.[11][12][28][29][31][145][146][138][147] 중요한 것은 기점 특성이 한 유기체 내의 다른 기점과 종마다 다를 뿐만 아니라, 발생 및 세포 분화 중에도 일부가 변할 수 있다는 것이다. 초파리 여포 세포의 코리온 유전자좌는 개시 사건의 공간적 및 발달적 조절의 잘 확립된 예시이다. 이 영역은 난자 형성 중 정의된 단계에서 DNA 복제 의존적 유전자 증폭을 겪으며, 코리온 기점의 적시적이고 특이적인 활성화에 의존하는데, 이는 다시 기점 특이적 시스 요소와 Myb 복합체, E2F1, E2F2를 포함한 여러 단백질 인자에 의해 조절된다.[148][149][150][151][152] 후생동물 기점의 이러한 조합적 지정 및 다인성 조절은 진핵생물 전체에 걸쳐 복제 시작 부위의 위치를 결정하는 통합적 특징을 식별하는 것을 복잡하게 만들었다.
복제 개시 및 기점 인식을 용이하게 하기 위해 다양한 종의 ORC 어셈블리는 개시자가 염색체 기점 또는 일반적으로 염색체에 표적화되는 것을 돕는다고 여겨지는 특수 보조 도메인을 진화시켰다. 예를 들어, S. pombe ORC의ORC4 서브유닛은 AT가 풍부한 DNA에 우선적으로 결합하는 여러 AT-hook을 포함하는 반면,[153] 후생동물(동물) ORC에서는ORC6의 TFIIB 유사 도메인이 유사한 기능을 수행한다고 여겨진다.[154] 후생동물ORC1 단백질은 또한 H4K20me2-뉴클레오솜과 상호작용하는 브로모-인접 상동성(BAH) 도메인을 가지고 있다.[103] 특히 포유류 세포에서H4K20 메틸화는 효율적인 복제 개시에 필요하다고 보고되었으며, Orc1의 BAH 도메인은 염색체 및 엡스타인-바 바이러스 기점 의존적 복제와 ORC의 연관을 촉진한다.[155][156][157][158][159] 따라서 두 관찰이 적어도 후생동물의 일부에서 기계적으로 연결되어 있다고 추측하는 것은 흥미롭지만, 이 가능성은 향후 연구에서 더 탐구되어야 한다. 특정 DNA 또는 후성유전학적 특징의 인식 외에도 ORC는 LRWD1, PHIP (또는 DCAF14), HMGA1a 등을 포함하여 개시자 모집을 돕는 여러 파트너 단백질과 직간접적으로 연관된다.[27][160][161][162][163][164][165][166] 흥미롭게도 초파리 ORC는 출아 효모 ORC와 마찬가지로 DNA를 구부리며, 음성 초나선이 이 복합체의 DNA 결합을 강화한다고 보고되어 DNA 형태와 유연성이 후생동물 유전체 전체에 걸쳐 ORC 결합 부위의 위치에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.[25][122][167][168][169] ORC의 DNA 결합 영역이 S. cerevisiae에서와 같이 특정 DNA 서열 대신 후생동물의 DNA 이중체 구조적 특성을 어떻게 판독하는지에 대한 분자적 이해는 DNA에 결합된 후생동물 개시자 어셈블리의 고해상도 구조 정보가 있을 때까지 기다려야 한다. 마찬가지로, 후생동물 시스템에서 다양한 후성유전학적 요인이 개시자 모집에 어떻게 기여하는지는 잘 정의되어 있지 않으며, 더 자세히 다루어야 할 중요한 질문이다.[2]
기점으로 모집되면 ORC와 그 보조 인자인Cdc6 및Cdt1은미니염색체 유지 2-7 (Mcm2-7) 복합체를 DNA에 배치하는 과정을 주도한다.[104][170] 고세균 복제 헬리케이스 코어처럼 Mcm2-7은 기점을 허가하기 위해 머리-머리 이중 육량체 형태로 DNA에 로딩된다.[105][106][107] S기에는 Dbf4 의존성 인산화효소(DDK) 및사이클린 의존성 인산화효소 (CDK)가 여러 Mcm2-7 서브유닛과 추가 개시 인자를 인산화하여 헬리케이스 공동 활성자 Cdc45 및 GINS의 모집, DNA 용융, 그리고 최종적으로 허가된 기점 중 일부에서 양방향 복제소 조립을 촉진한다.[22][171] 효모와 후생동물 모두에서 기점은 뉴클레오솜이 없거나 고갈되어 있는데, 이는 Mcm2-7 로딩에 결정적인 특성이며, 기점의 염색질 상태가 개시자 모집뿐만 아니라 헬리케이스 로딩도 조절한다는 것을 나타낸다.[139][172][173][174][175][176] 허용적인 염색질 환경은 기점 활성화에 더욱 중요하며, 기점 효율성과 기점 발사 시기 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 진정염색질 기점은 일반적으로 활성 염색질 표지를 포함하며, 일찍 복제되고, 억제 표지로 특징지어지는 늦게 복제되는이질염색질 기점보다 더 효율적이다.[21][174][177] 놀랍지 않게도, 여러염색질 재형성 효소 및염색질 변형 효소가 기점 및 특정 개시 인자와 연관되어 있음이 밝혀졌지만,[178][179] 그 활동이 다양한 복제 개시 사건에 어떻게 영향을 미치는지는 대부분 불분명하다. 놀랍게도 시스 작용 "초기 복제 제어 요소"(ECRE)도 최근 복제 시기를 조절하고 포유류 세포에서 3D 유전체 구조에 영향을 미치는 데 도움이 되는 것으로 확인되었다.[180] 3D 유전체 조직, 국부적 및 고차 염색질 구조, 복제 개시 간의 복잡한 상호작용을 조율하는 분자 및 생화학적 메커니즘을 이해하는 것은 추가 연구를 위한 흥미로운 주제이다.[2]
후생동물의 복제 기점이 원핵생물 및 출아 효모에서 복제 시작 부위를 결정하는 DNA 서열 특이적 인식 패러다임에서 벗어난 이유는 무엇일까? 후생동물 기점이 초파리 및 포유류 세포의 프로모터 영역과 자주 공존하고, 기저 분자 기구의 충돌로 인한 복제-전사 충돌이 DNA 손상으로 이어질 수 있다는 관찰은 전사와 복제의 적절한 조율이 유전체 안정성 유지에 중요함을 시사한다.[134][136][138][141][181][14][15][182] 최근 연구 결과는 또한 MCM2-7 로딩을 억제하거나 로딩된 MCM2-7을 염색체상에서 재배치함으로써 전사가 기점 위치에 영향을 미치는 데 더 직접적인 역할을 한다는 것을 지적한다.[183][147] 서열 비의존적(그러나 반드시 무작위적이지는 않은) 개시자 DNA 결합은 헬리케이스 로딩 부위를 지정하는 데 추가적인 유연성을 허용하며, 전사 간섭 및 허가된 기점의 활성화 효율성 변동과 함께 기점 위치를 결정하고 발생 및 세포 운명 전환 중 DNA 복제 및 전사 프로그램의 공동 조절에 기여할 가능성이 높다. S. pombe에서의 개시 사건에 대한 전산 모델링과 후생동물에서의 세포 유형 특이적 및 발달 조절 기점의 식별은 이러한 개념과 일치한다.[135][143][184][185][186][187][188][147] 그러나 단일 개체군 내의 다른 세포들 사이에서도 기점 선택에 상당한 유연성이 존재하지만,[138][144][185] 기점 사용의 이질성을 유도하는 분자 메커니즘은 잘 정의되어 있지 않다. 후생동물 시스템에서 단일 세포의 기점을 매핑하고 이러한 개시 사건을 단일 세포 유전자 발현 및 염색질 상태와 상관시키는 것은 기점 선택이 순전히 확률적인지 또는 정의된 방식으로 제어되는지를 밝히는 데 중요할 것이다.[2]
DNA 복제는 유전적 유전에 필수적이지만, 모든 염색체가 유전자 복제 수를 유지하기 위해 온전히 복사되는 한, 정의된, 부위 특이적 복제 기점은 기술적으로 유전체 복제에 필수적인 요구 사항은 아니다. 예를 들어, 특정 박테리오파지와 바이러스는 전용 기점과 독립적으로 상동 재조합에 의해 DNA 복제를 시작할 수 있다.[189] 마찬가지로할로페락스 볼카니이 고세균은 내인성 기점이 삭제될 때 재조합 의존적 개시를 사용하여 유전체를 복제한다.[75] 파열 유도 또는 전사 개시 복제를 통한 유사한 비정형 개시 사건이 대장균 및 S. cerevisiae에서 보고되었다.[190][191][192][193][194] 그럼에도 불구하고, 이러한 예외적인 상황에서도 세포가 생존력을 유지할 수 있음에도 불구하고, 기점 의존적 개시는 생명의 다양한 영역에서 보편적으로 채택된 일반적인 전략이다.[2]
또한 복제 개시의 상세한 연구는 제한된 수의 모델 시스템에 집중되었다. 광범위하게 연구된균계와 후생동물은 모두후편모생물 상군에 속하며, 진핵생물 영역의 진화적 지형 중 극히 일부만을 대표한다.[195] 키네토플라스티드나테트라하이메나와 같은 다른 진핵 모델 시스템에 대한 노력은 상대적으로 적었다.[196][197][198][199][200][201][202] 놀랍게도 이러한 연구들은 효모와 후생동물에 비해 기점 특성과 개시자 구성 모두에서 흥미로운 차이점을 밝혀냈다.[2]
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