睡眠薬 （すいみんやく、英語 :Hypnotic、Soporific、Sleeping pill ）とは、不眠症 や睡眠 が必要な状態に用いる薬物 である。睡眠時の緊張や不安を取り除き、寝つきをよくするなどの作用がある。眠剤 、睡眠導入剤 、催眠薬 とも呼ばれる。不眠症の診療ガイドラインでは、不眠の認知行動療法 が第一選択であり、それが十分な効果がない、もしくは実施できない場合に、メリット・デメリットを検討したうえで薬物療法の実施を検討することになっている。その際も短期間の使用に留めることが推奨されている[ 1] [ 2] [ 3]
これらの薬による「睡眠」とは比喩 であり、麻酔として使用された場合に意識消失を生じさせていることであり、通常の睡眠段階や自然な周期的な状態ではない。患者はまれにしか、麻酔から回復し新たな活力とともに気分がすっきりすることを感じない。この種類の薬には一般的に抗不安作用から意識消失までの用量依存的な効果があり、鎮静/催眠薬と称される[ 4]
化学構造により、ベンゾジアゼピン系 、非ベンゾジアゼピン系 、オレキシン 受容体拮抗薬、バルビツール酸系 や抗ヒスタミン薬 などに分類される。これはオレキシン 受容体拮抗薬と抗ヒスタミン薬を除き、GABAA 受容体 に作用し、また薬剤間で効果を高めあう相加作用がある。作用時間により、超短時間作用型、短時間作用型、中時間作用型、長時間作用型に分類される。ほかの種類の睡眠薬にメラトニン受容体 に作用する、メラトニンホルモンとメラトニン受容体作動薬とがある。バルビツール酸系の薬は治療指数 が低く、現在では過量服薬の危険性を考慮すると使用は推奨されない[ 5] [ 6]
副作用 として、GABA受容体に作用する睡眠薬には依存形成のほか、服用後の記憶がない健忘 （記憶障害）、記憶がない状態での車の運転などの夢遊行動、起床後の眠気、悪夢などがある。まれに一過性の健忘、脱抑制、自動行動などが組み合わさった奇異反応 を生じる。健忘状態で自殺企図を行う事例があり[ 7] [ 8] [ 9] [ 10] [ 11] [ 12] [ 13] [ 14] [ 15] [ 16] [ 17] [ 15] [ 18]
睡眠薬の多くは規制対象物質である。1971年より向精神薬に関する条約 が公布され、バルビツール酸系とベンゾジアゼピン系の多くは、乱用の危険性があるために、国際条約上の付表（スケジュール）IIIおよびIVに指定され流通が制限される。アメリカでは規制物質法 にて同様に付表にて定められている。日本においても、国際条約に批准 しているため麻薬及び向精神薬取締法 において、第2種向精神薬にはバルビツール酸系のアモバルビタール やペントバルビタール 、ベンゾジアゼピン系のフルニトラゼパム 、第3種向精神薬にはほかのベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系の多くが定められている[ 19] 国際麻薬統制委員会 は、日本でのベンゾジアゼピン系の消費量の多さの原因に、医師による不適切な処方があるとしている[ 20] 多剤大量処方 に注意喚起している状況である[ 21] [ 22] [ 23] [ 24]
1869年 には抱水クロラール が合成され、睡眠のために用いられたが、1900年ごろにバルビツール酸系 が登場すると、置き換えられていった[ 25]
まだ、薬剤の特性や疾患の区別が発達しておらず、鎮静にも睡眠にも用いられた[ 25] [ 26] クロルプロマジン の登場[ 27] [ 26] ベゲタミン の成分である、抗精神病薬のクロルプロマジンとバルビツール酸系のフェノバルビタールと古い抗ヒスタミン薬のプロメタジン である[ 28]
1960年には、ベンゾジアゼピン系の薬剤が販売される。
1940年代に、ホフマン・ラ・ロッシュ 製薬会社のレオ・スターンバック が、染料を目的としてキナゾリン 化合物を作ったつもりが、偶然にものちにベンゾジアゼピン として知られる物質を合成しており、抗不安作用が見いだされ、クロルジアゼポキシド と命名された[ 29] バルビツール酸系 のフェノバルビタール のような薬の危険性が認識されるなか、クロルジアゼポキシドは、アメリカで1958年5月に特許が承認され、1960年代にリブリウムの商品名で販売が承認された[ 29]
この種類の薬に限らず、商業的に成功した医薬品に類似した医薬品を医薬品設計 し、特許を取得し販売するのは製薬会社の戦略である[ 29] ジアゼパム もその中に含まれる[ 29]
クロルジアゼポキシド は、初のベンゾジアゼピン系の物質である。日本では1961年に、コントールやバランスなどの商品が登場した。
1960年代には、相加的に作用が高まり、呼吸を抑制して死亡することが知られているため危険だとされていたバルビツール酸系とベンゾジアゼピンと、アルコールとで交叉耐性 が見出され、似たような部位に作用しているのではないかと考えられた[ 30] [ 30]
1969年に、女優のジュディー・ガーランド が、アルコールとベンゾジアゼピンの相加作用で死亡すると、アメリカ上院の調査委員会が発足し、処方が減っていった[ 29] 向精神薬に関する条約 が公布された。アメリカでは1975年には、ベンゾジアゼピン系はスケジュールIVに指定され短期間に限った処方が認められた[ 29]
イギリスでは、1980年代にモーズレー病院のマルコム・レーダーにより、ベンゾジアゼピンの常用量での依存の問題が提起され、メディアでたびたび取り上げられるようになった[ 31] [ 32] ヘザー・アシュトン が国民保健サービス （NHS）に薬物の離脱のためのクリニックを開設する[ 32] [ 32]
英国放送協会 （BBC）のドキュメンタリー番組「パノラマ」でハルシオンの危険性の特集が行われ、番組の制作に関わったエジンバラ大学のイアン・オズワルドは、臨床試験に架空の患者のデータがあることといった指摘を行い、ハルシオンの認可が取り消された[ 33] [ 33]
左3つ：非ベンゾジアゼピン系の基礎となる化学構造。右：ベンゾジアゼピン系の基礎となる構造。構造は違うが、GABA受容体に作用するといった基本的な標的は変わらない模倣薬（me too drug ）である。 1980年代に、非ベンゾジアゼピン系 の睡眠薬が登場したが、ほとんどの臨床試験が安全性と有効性が数週間までしか検証されていない[ 34] [ 34] 非ベンゾジアゼピン系 が、有効性、不眠症を十分に改善できないことや、安全性、昼間の倦怠感や、健忘といった認知機能への影響、転倒、骨折、事故、薬物耐性や依存において、ベンゾジアゼピン系と差が見られずに疑問が呈されている[ 6] [ 28]
1990年代に入ると、欧米では抗うつ薬のSSRIが登場しうつ病の喧伝とともに、ベンゾジアゼピンの危険性が指摘されるようになる[ 31] 世界保健機関 により、物質乱用や危険性について検討された「ベンゾジアゼピンの合理的な利用」という報告書が作成され、使用は30日以下の短期間にすべきとされている[ 12]
イギリスでは、1993年には約1,000万あったベンゾジアゼピン系睡眠薬の処方数は、2003年には約6万に減少し、非ベンゾジアゼピン系が400万以上へと増加した[ 35]
安全性のガイドラインに従わなかったために依存症になり、急速に解毒した場合、重篤になれば発作や死の危険性があることを知らされずにいたという過失の報告が増加している[ 36]
2010年前後では、睡眠のために抗精神病薬 の使用を促進する目的での違法なマーケティングが、高齢者の死亡リスクを高めるとの記載があるのにかかわらず行われたため、アメリカで数億ドル以上の罰金が各製薬会社に課されている[ 37]
日本では1960年代 初頭に、若者を中心に乱用がブームとなった[ 38] 1980年代 からは、ハルシオン を中心とする睡眠薬の乱用がみられ、社会問題化している[ 39]
睡眠薬に分類される薬の多くは、麻薬及び向精神薬取締法 にて向精神薬に定められており、譲渡および転売することは違法となる。
ベンゾジアゼピン系薬は、睡眠の構造におけるレム睡眠 および深い睡眠段階を妨げる[ 40] 1960年代にバルビツール酸系の危険性から、よく用いられるようになった。GABA受容体に作用する。近年は、新しい非ベンゾジアゼピン系 睡眠薬に置き換えられた。ベンゾジアゼピンは、短期的には有効であるが、1 - 2週間後には耐性が形成され、そのため長期間の使用には無効となる。
中止時にはベンゾジアゼピン離脱症状 が生じる可能性がある。これは反跳性不眠、不安、混乱、見当識障害、不眠、知覚障害の特徴を持つ。したがって、耐性、薬物依存、長期使用の副作用を避けるために処方は短期に限られる[ 41] [ 42]
同じくGABA受容体に作用するアルコールとの併用は相加作用を強める危険性が高く、特に力価の強い薬剤では呼吸中枢を抑制し死に至る危険性がある。同じくGABA受容体に作用する気分安定薬 として販売される抗てんかん薬 とも相加作用がある。常用により効果が弱くなる耐性 が生じ数週間でほとんど効果がなくなるが、そのために多剤大量処方となりやすく、とりわけ長期間、高用量の服用で離脱 症状が激しく生じるため、急な断薬は推奨されない[ 10] [ 43] 遷延性離脱症候群 が生じる。
現在、日本国内の睡眠薬のうち、ベンゾジアゼピン系睡眠薬が占める割合は処方箋発行ベースで約65%である[ 44]
1980年代に登場し、ベンゾジアゼピン系にかわりよく用いられるようになった。GABA受容体に作用する。非ベンゾジアゼピン系は、Zから始まる物質名が多くZ薬 とも呼ばれる。
現在、日本国内の睡眠薬のうち、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬が占める割合は処方箋発行ベースで約30%である[ 44]
1900年ごろに登場したが、1960年代以降有名人が睡眠薬を服用し死亡した例が報道された原因の薬剤で、危険視されベンゾジアゼピン系に置き換えられていった。GABA受容体に作用する。
メラトニン は、ほぼすべての生物の体内に自然に存在し、動物では概日リズム を調節しているホルモンである[ 45] [ 46] [ 47] [ 48] [ 49] 二重盲検の試験 では[ 50] [ 51]
メラトニンは天然の物質なので特許を取得することはできず、作用を模倣するラメルテオン （ロゼレム）が市場に出ている[ 52] [ 52]
現在、日本国内の睡眠薬のうち、ラメルテオン が占める割合は処方箋発行ベースで数％である[ 44]
抱水クロラール 系の薬物は1869年に合成されたが、安全性が低く1900年前後にはバルビツール酸系に置き換えられ、ほとんど使用されなくなった。依存性や臓器障害の悪化のおそれがある。
スボレキサント は睡眠を促すのではなく、覚醒状態を抑制するため、GABAに影響を及ぼし習慣性と依存性があり短期的な使用が推奨されるベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系とは異なった副作用により、長期的に使用できるとされている[ 53]
超短時間作用型 短時間作用型 短-中時間作用型 中時間作用型 長時間作用型 その他 Lancetに2022年に発表されたネットワークメタアナリシスでは、ベンゾジアゼピン系などのほとんどの睡眠薬の効果は4週までしか検証されておらず、中長期的な有効性・安全性が確認されているのはエスゾピクロン とレンボレキサント のみであった[ 55] 不眠の認知行動療法 と比較して、睡眠薬は安全性だけでなく有効性でも劣っていることが示唆されている[ 56] [ 57]
60歳以上の不眠症の高齢者に対する非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬（ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン）の使用に関する試験をメタアナリシスしたところ、ベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系では、睡眠の質および、認知機能や転倒や交通事故を含む有害事象において有意な違いはなく、睡眠を改善する効果は小さいため、有害事象の多さは利益を正当化しない可能性があることが示唆された[ 58]
ベンゾジアゼピン系あるいは非ベンゾジアゼピン系は、数日から耐性が生じるため有効性が低下する[ 59] [ 35]
ベンゾジアゼピン系は同じ機序であるにもかかわらず、一個人に2つ以上の異なるベンゾジアゼピン系が処方され、ノルウェーではそのような処方率は6.9%である[ 60] [ 61]
国立精神・神経医療研究センター （NCNP）のガイドラインでは、うつ病性不眠治療について、抗うつ薬と睡眠薬の併用がQOLを改善するとしたランダム化比較試験結果は複数存在するが、睡眠薬治療で実際に自殺や再発を減少させるか否かを検証したランダム化比較試験は、現在まで行われていないと述べている[ 62]
1996年には、世界保健機関による「ベンゾジアゼピンの合理的な利用」という報告書において、ベンゾジアゼピン系の「合理的な利用」は30日までの短期間にすべきとしている[ 12]
英国国立医療技術評価機構 （NICE）による、2004年の不眠症のガイドラインにおいて、睡眠薬の利用は重度の不眠に限り、かつ短期間に留めなければならないとしている[ 63] ゾルピデム 、ザレプロン、ゾピクロン 、短期作用型ベンゾジアゼピン の比較評価については有効なデータがなく、もっとも安価な薬物を選択すべきとしている。投与中に睡眠導入剤を切り替える場合、患者がその薬剤を直接原因とする副作用が発生した場合のみに限るべきだとしている。これらの睡眠導入剤について効果を示さなかった患者については、いかなるほかの薬剤も処方すべきではないとしている。
アメリカ合衆国では、アメリカ食品医薬品局 （FDA）によるベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬の添付文書には、7 - 10日の短期間の使用に用いる旨が記載されている[ 64]
非ベンゾジアゼピン系の処方は増えたが、実際に必要な注意はベンゾジアゼピン系と同じである[ 35]
高齢者は、転倒、骨折、認知症と誤診の可能性がある認知や記憶の障害、奇異反応といった、ベンゾジアゼピン系の危険性に対して、より脆弱である[ 59] [ 65] [ 66] [ 67]
ベンゾジアゼピン系などのGABA受容体に作用する薬物は、常用により効果が弱くなる耐性 が生じるため、睡眠作用への効果は数週間で薬の服用前にまで弱まる[ 68] 多剤処方 となり、高用量の服用が継続された場合の突然の断薬は、激しい離脱症状のため危険となる[ 69]
日本の睡眠薬の添付文書にて、アルコール やバルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系、またほかの個々の薬剤と一緒に服用すると効果が増強する旨、事故のおそれがあるため自動車 や機械を運転しないことを注意する旨、副作用が発現しやすい高齢者には少量から慎重投与する旨、催奇形性や新生児の離脱症状の旨が喚起されている。
乱用薬物の相対的な害に関する図[ 70] デビッド・ナット らによる『ランセット 』誌に掲載された論文データに基づく[ 70] 2007年3月14日にアメリカ食品医薬品局 （FDA）は、非ベンゾジアゼピン系やメラトニン作動薬を含む13種の承認されているすべての睡眠薬のラベルに、これまでのアルコールやほかの中枢神経抑制剤との併用を避ける旨に加えて、睡眠時に自動車の運転を行う（夢遊行動）といった旨を記載し、注意喚起を促している[ 71]
2013年1月10日にFDAは、非ベンゾジアゼピン系のゾルピデムの翌朝に持ち越す影響に対して、自動車の運転を含めた覚醒が必要な行動のために、最低用量で用いるよう注意喚起を促した[ 72]
1か月以内にベンゾジアゼピン系および非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬を摂取していた場合、自動車事故の危険性の有意な増加との関連が見出された[ 73]
ベンゾジアゼピン系の長時間作用型でも[ 74] [ 75]
また睡眠薬の使用は、高齢者の認知症の危険性を増加させる[ 76]
2年半の追跡で、睡眠薬（ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系、バルビツール酸系）を使用していた群は、そうでないよりがんの危険性を35%増加させる[ 14] [ 77]
バルビツール酸系の使用は、てんかん患者が抗てんかん薬として使用した場合に、10%までに抑うつ症状を発症させる[ 8]
ベンゾジアゼピン系の慢性使用も抑うつを悪化させ[ 9] [ 78] 遷延性離脱症候群 のひとつである可能性がある[ 10] [ 79] [ 80] [ 81]
アメリカ食品医薬品局（FDA）が公開した限られた臨床試験データを後から再度分析したひとつの研究において、非ベンゾジアゼピン系（ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン）睡眠薬と、メラトニン作動薬（ラメルテオン）の4種類の睡眠薬は、偽薬に比較して、うつ病の危険性を平均して2倍に高める可能性が示唆された。ただし、この結果は偽薬群からは被験者の離脱が多いなどの効果によって結果がゆがめられている可能性がある。また本研究の著者であるKripkeは、睡眠薬の利用に反対するウェブサイトの運営者であるというバイアスを持っている[ 11]
バルビツール酸系の薬は治療指数 が低く、現在では過量服薬の危険性を考慮すると使用は推奨されない[ 82]
ベンゾジアゼピン と、アルコール 、バルビツール酸系、三環系抗うつ薬 、抗精神病薬 、抗てんかん薬 、抗ヒスタミン剤 を併用した過量服薬 は、薬剤相互作用で危険である[ 83]
アルコール（エタノール）などが死亡に寄与した例を除外し、毒性により死亡したと思われる例は、ベンゾジアゼピン系ではフルニトラゼパムが多かった[ 84]
日本では、2010年にも、日本うつ病学会、日本臨床精神神経薬理学会、日本生物学的精神医学会、日本総合病院精神医学会の合同で、多くの種類の薬剤を大量に処方する多剤大量処方に注意喚起を行っている[ 21]
2年半の追跡で、睡眠薬（ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系、バルビツール酸系）を使用し、死亡率は睡眠薬を服用しない対照群と比べ、年間18回分未満の服用で3.5倍、18回 - 132回分で4.6倍、それ以上では5.3倍であった[ 14] 不眠 は全死因の増加に関連し、男性では冠動脈疾患 、がん 、自殺 の危険因子であり、女性では自殺の危険因子であった[ 15] [ 85] [ 86] [ 16] [ 17]
アメリカ食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システム（AERS）のデータを解析し、殺人や傷害などの他害行為のリスクは、トリアゾラム8.7倍（ハルシオン、ベンゾジアゼピン系）、ゾルピデム6.7倍（マイスリー、非ベンゾジアゼピン系）、エスゾピクロン4.9倍（ルネスタ、非ベンゾジアゼピン系）、ジアゼパム3.1倍（セルシン、ベンゾジアゼピン系）、アルプラゾラム3.0倍（ソラナックス、ベンゾジアゼピン系）、クロナゼパム2.8倍（リボトリール、ベンゾジアゼピン系）であった[ 18] [ 87] [ 88]
奇異反応 は予想された作用と反対の作用が生じることである。深刻なものに、飛び降りや首にひも状のものを巻きつけるなどの自殺企図を行ったあとに助かったが、そのときの記憶は健忘しているというものがある[ 7] [ 7]
薬物依存症 のリスクが存在する[ 89] [ 59]
2007年『ランセット 』誌の「潜在的な乱用のための薬物の有害性を評価する合理的な尺度の開発」(Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse) という論文において、20の乱用薬物に関する身体依存性、精神依存性、快感が評価された[ 70]
バルビツール酸系、ベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系は、服薬を中止すると、離脱症状を生じる可能性がある。
医師に離脱のための知識がない可能性がある[ 90] [ 91]
ベンゾジアゼピン系/非ベンゾジアゼピン系の離脱症状は、不安がもっとも一般的で[ 65] [ 59] 振戦せん妄 （DT）の兆候である頻脈、発汗、手の震えや不安の増加、精神運動性激越、吐き気や嘔吐、一過性の知覚障害の評価が必要である[ 43] 遷延性離脱症候群 が生じる。
またベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸系薬（またアルコールも）の離脱に抗精神病薬 の使用は推奨できずアリピプラゾール、クエチアピン、リスペンドン、ジプラシドンのような非定型抗精神病薬あるいは、クロルプロマジン のような効果の弱いフェノチアジン は、発作閾値を低下させ離脱症状を悪化させる[ 92]
アシュトン により、これらの離脱症状は長期間にわたる傾向があるため、激しい離脱症状を避けるために、ジアゼパムのような低力価で長時間作用型の薬剤に等価換算で置換し、個々の状態に対応しながら1 - 2週間ごとに、あるいはそれよりも遅く、以前より10%減らすといった、長ければ半年以上かけて徐々に漸減する方法が推奨されている[ 12] [ 10] [ 93] [ 94]
突然の断薬により激しい離脱症状が生じた場合、以前より増量することで効果が出る可能性がある[ 95]
ベンゾジアゼピン離脱症状 と、抗うつ薬のSSRI における離脱症状は酷似している[ 96]
1971年の向精神薬に関する条約 により、ベンゾジアゼピンのクロナゼパム およびバルビツールのフェノバルビタール は、付表IV（スケジュールIV）の規制が定められた。
現在では、睡眠薬は国際条約の付表IIIおよびIVに定められている。
日本において、麻薬及び向精神薬取締法 で、法律上の向精神薬に定められ、一定の規制がある。
アメリカでは、規制物質法 の付表IVに定められるものが多い。
トリアゾラム （ハルシオン）はいくつかの国で規制されている。
アメリカでは、フルニトラゼパム （ロヒプノール、サイレース）は、前向性健忘の危険性が強いため医療用として未承認のまま、1984年11月5日にスケジュールIVに位置づけられたままである[ 87]
イギリスでは、フルニトラゼパムはNHSブラックリストに載っており、国民保健サービス （NHS）を通じて処方することはできない[ 97] [ 63]
アメリカ空軍 では任務遂行後のパイロットの疲労回復のため、ベンゾジアゼピン系 睡眠薬の使用を認める。砂漠の作戦ではトリアゾラム が使用される。ベンゾジアゼピン系の副作用を避けるために、ゾルピデム が使用されることもある[ 98]
イギリス の不眠症 を持つ高齢者を対象とした調査によれば、その全員が過去6か月間以内に睡眠薬を処方されていた。しかし患者5人に1人は睡眠薬の処方箋について医師はレビューしておらず、また患者5人に4人は睡眠薬を服用したにもかかわらず睡眠障害であった。さらに8割以上は睡眠薬による自分の睡眠の質を「かなり悪い」「非常に悪い」と評価し、かつ半数は日中の疲れに苦しんでいた[ 99]
^ Qaseem, Amir; Kansagara, Devan; Forciea, Mary Ann; Cooke, Molly; Denberg, Thomas D.; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians (2016-07-19). “Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians” . Annals of Internal Medicine 165 (2): 125–133. doi :10.7326/M15-2175 . ISSN 0003-4819 . https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M15-2175 . ^ Riemann, Dieter; Espie, Colin A.; Altena, Ellemarije; Arnardottir, Erna Sif; Baglioni, Chiara; Bassetti, Claudio L. A.; Bastien, Celyne; Berzina, Natalija et al. (2023). “The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023” (英語). Journal of Sleep Research 32 (6): e14035. doi :10.1111/jsr.14035 . ISSN 1365-2869 . https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jsr.14035 . ^ “Are drugstore sleep aids safe? ” (英語). Harvard Health (2018年8月1日). 2022年6月26日閲覧。 ^ Brunton, Laurence L; Lazo, John S; Lazo Parker, Keith L (2006). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition ISBN 0-07-146804-8 . http://www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx?resourceID=28 ^ “Barbiturates ”. The European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (2011年9月13日). 2013年6月7日閲覧。 ^a b Huedo-Medina, T. B.; Kirsch, I.; Middlemass, J.; Klonizakis, M.; Siriwardena, A. N. (2012). “Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration” . BMJ 345 (dec17 6): e8343. doi :10.1136/bmj.e8343 . PMC 3544552 . PMID 23248080 . http://www.bmj.com/content/345/bmj.e8343 . ^a b c 倉田明子、藤川徳美「薬物と自殺関連事象、そしてその予防 抗不安薬･睡眠薬による異常行動-自殺、自傷との関連を中心に」『臨床精神薬理』第14巻第12号、2011年12月、1951-1959頁、NAID 40007259318 。 抄録 ^a b Mula, Marco; Sander, Josemir W (2007). “Negative Effects of Antiepileptic Drugs on Mood in Patients with Epilepsy”. Drug Safety 30 (7): 555?567. doi :10.2165/00002018-200730070-00001 . PMID 17604407 . ^a b Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. (2008). “Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics”. Acta Neurol Scand 118 (2): 69-86. doi :10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . PMID 18384456 . ^a b c d Ashton 2002 . ^a b Kripke, Daniel F (2007). “Greater incidence of depression with hypnotic use than with placebo” . BMC Psychiatry 7 (1): 42. doi :10.1186/1471-244X-7-42 . PMC 1994947 . PMID 17711589 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1994947/ . ^a b c d WHO Programme on Substance Abuse 1996 . ^ WHO Programme on Substance Abuse 1996 , p. 17,22.^a b c Kripke, D. F.; Langer, R. D.; Kline, L. E. (2012). “Hypnotics' association with mortality or cancer: a matched cohort study” . BMJ Open 2 (1): e000850. doi :10.1136/bmjopen-2012-000850 . PMC 3293137 . PMID 22371848 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3293137/ . ^a b c Mallon, Lena; Broman, Jan-Erik; Hetta, Jerker (March 2009). “Is usage of hypnotics associated with mortality?”. Sleep Medicine 10 (3): 279?286. doi :10.1016/j.sleep.2008.12.004 . PMID 19269892 . ^a b Hausken, Anne Margrethe; Skurtveit, Svetlana; Tverdal, Aage (August 2007). “Use of anxiolytic or hypnotic drugs and total mortality in a general middle-aged population”. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 16 (8): 913?918. doi :10.1002/pds.1417 . PMID 17486666 . ^a b Belleville G (September 2010). “Mortality hazard associated with anxiolytic and hypnotic drug use in the National Population Health Survey” (pdf). Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie 55 (9): 558?67. PMID 20840803 . http://publications.cpa-apc.org/media.php?mid=1018 . ^a b Ross, Joseph S.; Moore, Thomas J.; Glenmullen, Joseph; Furberg, Curt D. (2010). “Prescription Drugs Associated with Reports of Violence Towards Others” . PLoS ONE 5 (12): e15337. doi :10.1371/journal.pone.0015337 . PMC 3002271 . PMID 21179515 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3002271/ . ^ 厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課 2012 .^ Special Report: Availability of Internationally Controlled Drugs: Ensuring Adequate Access for Medical and Scientific Purposes (PDF) (Report).国際麻薬統制委員会 . 2010. p. 40.^a b “向精神薬の適正使用と過量服用防止のお願い ”. 日本うつ病学会. 2025年10月31日閲覧。 ^ Ashton 2002 , pp. 14–15, 44–46, 50.^ 2012年11月29日 第1回依存症者に対する医療及びその回復支援に関する検討会 議事録 . 2013年6月7日閲覧 .^ 2013年1月31日 第3回依存症者に対する医療及びその回復支援に関する検討会 議事録 . 2013年6月7日閲覧 .^a b デイヴィッド・ヒーリー 2009 . ^a b デイヴィッド・ヒーリー 2009 , pp. 25–26. ^ エリオット・S・ヴァレンスタイン 2008 , p. 31.^a b 福永龍繁「監察医務院から見えてくる多剤併用」『精神科治療学』第27巻第1号、2012年1月。 抄録 ^a b c d e f エリオット・S・ヴァレンスタイン 2008 , pp. 73–77. ^a b エリオット・S・ヴァレンスタイン 2008 , pp. 122–123. ^a b デイヴィッド・ヒーリー 2005 , pp. 16–20. ^a b c Nina Lakhani (2010年11月7日). “Drugs linked to brain damage 30 years ago” . The Independent . https://www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/health-news/drugs-linked-to-brain-damage-30-years-ago-2127504.html 2013年3月10日閲覧。 ^a b デイヴィッド・ヒーリー 2005 , pp. 83–84. ^a b Roni Caryn Rabin (2012年3月12日). “New Worries About Sleeping Pills” . The New York Times . http://well.blogs.nytimes.com/2012/03/12/new-worries-about-sleeping-pills/ 2013年3月10日閲覧。 {{cite news }}:|date=の日付が不正です。 (説明 )⚠ ^a b c “What's wrong with prescribing hypnotics?”. Drug and Therapeutics Bulletin 42 (12): 89?93. (December 2004). doi :10.1136/dtb.2004.421289 . PMID 15587763 . 抄訳 ^ Nina Lakhani (2011年12月29日). “MARCH 12, 2012” . The Independent . https://www.independent.co.uk/life-style/health-and-families/health-news/doctors-sued-for-creating-valium-addicts-6282542.html 2013年3月10日閲覧。 {{cite news }}:|date=の日付が不正です。 (説明 )⚠ ^ Maia Szalavitz Sept (2012年9月17日). “Top 10 Drug Company Settlements” . TIME.com. http://healthland.time.com/2012/09/17/pharma-behaving-badly-top-10-drug-company-settlements/ 2013年2月23日閲覧。 ^ “睡眠薬遊び流行” . 毎日新聞 . (1961年11月12日). オリジナル の2009年5月3日時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20090503040350/http://showa.mainichi.jp/news/1961/11/post-3005.html 2013年3月10日閲覧。 ^ 『精神科ポケット事典 新訂版』p.200 ^ Ashton 2002 , pp. 81–82.^ “Summary”.Prescribing drugs of dependence in general practice, Part B Benzodiazepines (Report). 王立オーストラリア総合医学会. 2015年7月. ^ Frighetto L, Marra C, Bandali S, Wilbur K, Naumann T, Jewesson P (March 2004). “An assessment of quality of sleep and the use of drugs with sedating properties in hospitalized adult patients” . Health Qual Life Outcomes 2 (1): 17. doi :10.1186/1477-7525-2-17 . PMC 521202 . PMID 15040803 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC521202/ . ^a b Galanter, Marc; Kleber, Herbert D (2008-07-01). The American Psychiatric Publishing Textbook of Substance Abuse Treatment ISBN 978-1-58562-276-4 . https://books.google.co.jp/books?id=6wdJgejlQzYC&pg=PA58&redir_esc=y&hl=ja ^a b c “日本老年医学会「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015」に対するパブリックコメント ”. 2016年5月12日閲覧。 ^ 服部淳彦「自然界におけるメラトニンの分布」『メラトニン研究の最近の進歩』星和書店、2004年、17-33頁。ISBN 978-4791105304 。 ^ David Taylor, Carol Paton, Shitij Kapur『モーズレイ処方ガイドライン』（第10版）アルタ出版、2011年、286頁。ISBN 978-4-901694-45-2 。 ^ デイヴィッド・ヒーリー 2009 , pp. 263–265.^ Jean-Louis G, von Gizycki H, Zizi F (October 1998). “Melatonin effects on sleep, mood, and cognition in elderly with mild cognitive impairment”. Journal of Pineal Research 25 (3): 177?83. PMID 9745987 . ^ Mailliet F, Galloux P, Poisson D (August 2001). “Comparative effects of melatonin, zolpidem and diazepam on sleep, body temperature, blood pressure and heart rate measured by radiotelemetry in Wistar rats”. Psychopharmacology 156 (4): 417?26. PMID 11498719 . ^ Garfinkel D, Zisapel N, Wainstein J, Laudon M (November 1999). “Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach”. Archives of Internal Medicine 159 (20): 2456?60. PMID 10665894 . ^ “睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン ”. 2016年5月12日閲覧。 ^a b デイヴィッド・ヒーリー, 2009 & pp263-265 . ^ Bennett T, Bray D, Neville MW (April 2014). “Suvorexant, a dual orexin receptor antagonist for the management of insomnia” . P & T : a Peer-reviewed Journal for Formulary Management 39 (4): 264–6. PMC 3989084 . PMID 24757363 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3989084/ . ^ 日本における不眠症治療薬ラメルテオンの製造販売承認申請について ^ De Crescenzo, Franco; D'Alò, Gian Loreto; Ostinelli, Edoardo G.; Ciabattini, Marco; Di Franco, Valeria; Watanabe, Norio; Kurtulmus, Ayse; Tomlinson, Anneka et al. (2022-07-16). “Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis” . Lancet (London, England) 400 (10347): 170–184. doi :10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . ISSN 1474-547X . PMID 35843245 . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35843245 . ^ Furukawa, Yuki; Sakata, Masatsugu; Furukawa, Toshiaki A.; Efthimiou, Orestis; Perlis, Michael (2024). “Initial treatment choices for long-term remission of chronic insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis” (英語). Psychiatry and Clinical Neurosciences 78 (11): 646–653. doi :10.1111/pcn.13730 . ISSN 1440-1819 . PMC 11804918 . PMID 39188094 . https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pcn.13730 . ^ Perlis, Michael L.; Posner, Donn; Riemann, Dieter; Bastien, Celyne H.; Teel, Joseph; Thase, Michael (2022-09-24). “Insomnia” (English). The Lancet 400 (10357): 1047–1060. doi :10.1016/S0140-6736(22)00879-0 . ISSN 0140-6736 . PMID 36115372 . https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00879-0/abstract . ^ Glass, J. (November 2005). “Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits” . BMJ 331 (7526): 1169?0. doi :10.1136/bmj.38623.768588.47 . PMC 1285093 . PMID 16284208 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1285093/ . ^a b c d “Benzodiazepine and z-drug withdrawal - Background information Reasons for stopping ”. Clinical Knowledge Summaries by National Institute for Health and Clinical Excellence (2012年5月). 2012年6月27日時点のオリジナル よりアーカイブ。2013年3月12日閲覧。 ^ Morland, Jorg; Skurtveit, Svetlana; Handal, Marte (2012-03). “Samtidig bruk av ulike benzodiazepiner”. Tidsskrift for Den norske legeforening 132 (5): 526?530. doi :10.4045/tidsskr.11.0321 . PMID 22398769 . ^ 三島和夫、片寄泰子、榎本みのり、北村真吾「向精神薬処方の実態調査研究 診療報酬データを用いた向精神薬処方に関する実態調査研究 」『向精神薬の処方実態に関する国内外の比較研究（平成22年度総括・分担研究報告書厚生労働科学研究費補助金厚生労働科学特別研究事業）』（pdf）2011年3月、15-32頁。http://www.ncnp.go.jp/tmc/pdf/22_report10.pdf 。 ^ 睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン ｰ出口を見据えた不眠医療マニュアルｰ (PDF) (Report).国立精神・神経医療研究センター . 13 June 2013. p. 26.^a b 英国国立医療技術評価機構 2004 . ^ fda.govの添付文書の検索 ^a b “Benzodiazepine and z-drug withdrawal ”. Clinical Knowledge Summaries by National Institute for Health and Clinical Excellence (2012年5月). 2012年6月27日時点のオリジナル よりアーカイブ。2013年3月12日閲覧。 ^ Shader RI, Greenblatt DJ (June 1977). “Clinical implications of benzodiazepine pharmacokinetics”. Am J Psychiatry 134 (6): 652-656. doi :10.1176/ajp.134.6.652 . PMID 17302 . ^ Noyes R, Perry PJ, Crowe RR,et al. (January 1986). “Seizures following the withdrawal of alprazolam”. J. Nerv. Ment. Dis. 174 (1): 50?2. doi :10.1097/00005053-198601000-00009 . PMID 2867122 . ^ Ashton 2002 , pp. 28–29, 37.^ Ashton 2002 , pp. 28–29, 37, 48.^a b c “Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse” . Lancet 369 (9566): 1047–53. (March 2007). doi :10.1016/S0140-6736(07)60464-4 . PMID 17382831 . https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140-6736(07)60464-4 . ^ “FDA Requests Label Change for All Sleep Disorder Drug Products ”. FDA (2007年3月14日). 2013年3月10日閲覧。 ^ “FDA Drug Safety Communication: Risk of next-morning impairment after use of insomnia drugs; FDA requires lower recommended doses for certain drugs containing zolpidem (Ambien, Ambien CR, Edluar, and Zolpimist) ”. FDA (2012年1月10日). 2013年3月10日閲覧。 ^ Chang, Chia-Ming; Wu, Erin Chia-Hsuan; Chen, Chuan-Yu; Wu, Kuan-Yi; Liang, Hsin-Yi; Chau, Yeuk-Lun; Wu, Chi-Shin; Lin, Keh-Ming et al. (September 2012). “Psychotropic Drugs and Risk of Motor Vehicle Accidents: a Population-based Case-Control Study”. British Journal of Clinical Pharmacology . doi :10.1111/j.1365-2125.2012.04410.x . PMID 22971090 . ^ Hill, Keith D.; Wee, Rohan (January 2012). “Psychotropic Drug-Induced Falls in Older People”. Drugs & Aging 29 (1): 15?30. doi :10.2165/11598420-000000000-00000 . PMID 22191720 . ^ “Psychotropic medications, including short acting benzodiazepines, strongly increase the frequency of falls in elderly”. Maturitas 29 (1): 15?30. (January 2013). doi :10.1016/j.maturitas.2013.01.004 . PMID 23375674 . ^ Billioti de Gage, S.; Begaud, B.; Bazin, F.; Verdoux, H.; Dartigues, J.-F.; Peres, K.; Kurth, T.; Pariente, A. (2012). “Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study” . BMJ 345 (sep27 4): e6231?e6231. doi :10.1136/bmj.e6231 . PMC 3460255 . PMID 23045258 . https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3460255/ . ^ Kao, Chia-Hung; Sun, Li-Min; Su, Kuan-Pin; Chang, Shih-Ni; Sung, Fung-Chang; Muo, Chih-Hsin; Liang, Ji-An (April 2012). “Benzodiazepine Use Possibly Increases Cancer Risk”. The Journal of Clinical Psychiatry 73 (04): e555?e560. doi :10.4088/JCP.11m07333 . PMID 22579162 . ^ Semple, David; Roger Smyth, Jonathan Burns, Rajan Darjee, Andrew McIntosh (2007) [2005]. “13”. Oxford Handbook of Psychiatry . United Kingdom: Oxford University Press. p. 540. ISBN 0-19-852783-7 ^ Collier, Judith; Longmore, Murray (2003). “4”. In Scally, Peter. Oxford Handbook of Clinical Specialties (6 ed.). Oxford University Press. p. 366. ISBN 978-0-19-852518-9 ^ Ashton CH (1995). “Protracted Withdrawal From Benzodiazepines: The Post-Withdrawal Syndrome” . Psychiatric Annals (benzo.org.uk) 25 (3): 174-179. https://www.benzo.org.uk/pha-1.htm . ^ Professor Heather Ashton (2004), Protracted Withdrawal Symptoms From Benzodiazepines , https://www.benzo.org.uk/pws04.htm ^ “Barbiturates ”. The European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (2011年9月13日). 2013年6月7日閲覧。 ^ Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M (February 2009). “A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality”. Pharmacoepidemiol Drug Saf 18 (2): 93?103. doi :10.1002/pds.1694 . PMID 19125401 . ^ Drummer OH, Ranson DL (December 1996). “Sudden death and benzodiazepines”. The American Journal of Forensic Medicine and Pathology 17 (4): 336?42. PMID 8947361 . ^ “睡眠と生活習慣病との深い関係 ”. 2015年11月23日閲覧。 ^ “睡眠不足が引き起こす病気・リスクは何ですか？ ”. 2015年11月23日閲覧。 ^a b “Scheduling of Drugs Under the Controlled Substances Act ”. FDA (1999年3月11日). 2013年2月23日閲覧。 ^ Daderman AM, Fredriksson B, Kristiansson M, Nilsson LH, Lidberg L (2002). “Violent behavior, impulsive decision-making, and anterograde amnesia while intoxicated with flunitrazepam and alcohol or other drugs: a case study in forensic psychiatric patients”. The Journal of the American Academy of Psychiatry and the Law 30 (2): 238?51. PMID 12108561 . ^ mhGAP Intervention Guide for mental, neurological and substance use disorders in non-specialized health settings (Report). 世界保健機関. 2010. p. 66.ISBN 9789241548069 ^ Ashton 2002 , pp. 15, 34, 46.^ Ashton 2002 , pp. 40, 50.^ Ebadi, Manuchair (2007-10-23). “Alphabetical presentation of drugs” . Desk Reference for Clinical Pharmacology (2nd ed.). USA: CRC Press. p. 512. ISBN 978-1-4200-4743-1 . https://books.google.co.uk/books?id=ihxyHbnj3qYC&pg=PA512&hl=en ^ “Medical Term: cross-taper ”. Drugs.com. 2013年4月10日閲覧。 ^ Ashton 2002 , pp. 52–53.^ Ashton 2002 , p. 22.^ Nielsen, Margrethe; Hansen E.H.,Gotzsche P.C. (May 2012). “What is the difference between dependence and withdrawal reactions? A comparison of benzodiazepines and selective serortonin re-uptake inhibitors”. Addiction 107 (5): 900?908. PMID 21992148 . ^ Trisha Macnair (2011年5月). “Rohypnol ”. BBC. 2010年9月4日時点のオリジナル よりアーカイブ。2013年2月23日閲覧。 ^ 福西勇夫『詳しくわかる 睡眠薬と精神安定剤』（法研 、2003年3月23日）ISBN 978-4879544629 p67-68。 ^ “Lazy GPs keep on doling out powerful sleeping pills to the elderly when they should only be used as short term treatment” . デイリー・メール . https://www.dailymail.co.uk/health/article-2303163/Lazy-GPs-doling-powerful-sleeping-pills-elderly-used-short-term-treatment.html 
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