ケトコナゾール （Ketoconazole）とは、真菌症 の治療に使用されるイミダゾール系 合成抗真菌薬 の一つである。白癬、カンジダ症、癜風、脂漏性湿疹の治療に用いられる。日本 で処方箋医薬品 のみ軟膏と液剤のヤンセン ファーマ 先発品ニゾラール が処方されているが、世界 では、錠剤やケトコナゾール含有ふけ 取りシャンプー が市販されている[ 1]
経口投与には通常、より毒性の低いトリアゾール 系抗真菌薬であるフルコナゾール やイトラコナゾール が用いられる。2013年、欧州医薬品庁 （EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ケトコナゾール経口投与後の肝障害 の危険が服用の利益を上回ったと結論し、欧州連合 でのケトコナゾール全身投与を禁ずる様勧告した[ 2] オーストラリア で2013年に[ 3] [ 4] 中華人民共和国 で2015年に販売が中止された[ 5]
ケトコナゾールの作用には、他に糖質コルチコイド (英 ) の生合成を抑制する作用があるので、抗うつ薬 への応用の可能性について研究された事がある[ 6] [ 7]
クリーム・ローション[ 8] [ 9] ケトコナゾールの外用剤は通常、皮膚、粘膜の真菌感染症（白癬、カンジダ症、癜風等）に処方される[ 10] Malassezia furfur 常在菌 を抑えるためにも使用される[ 10] [ 11] [ 12]
日本では、経口投与は承認されていない。
ケトコナゾールは真菌による様々な疾患―カンジダ症 、ヒストプラズマ症 、コクシジオイデス症 、ブラストミセス症 ―に有効であるが、アスペルギルス症 には無効である[ 13] [ 10] アゾール 系経口抗真菌薬として用いられた[ 13] 消化器 からのバイオアベイラビリティ が低く、活性を示す菌種が限られているので、イトラコナゾール に取って代わられている[ 13] [ 14]
ケトコナゾールを表在性・深在性真菌症に対して、経口で用いる場合には、1日200〜400mgを服用しなければならない[ 15]
ケトコナゾールの副作用は真菌感染症以外の病態の治療にも応用し得る。ケトコナゾールは真菌のエルゴステロール合成を阻害するが、ヒトに高用量（>800mg/日）投与するとコレステロール をステロイドホルモン （テストステロン やコルチゾール 等）に変換するのに必要な酵素 群を阻害する[ 13] [ 15] プレグネノロン を生成するコレステロール側鎖開裂酵素 、プレグネノロンをアンドロゲン に変える17α-水酸化酵素 と17,20-分解酵素 [ 15] 11-デオキシコルチゾール をコルチゾール に酸化する11β-水酸化酵素 （英語版 ） [ 16] シトクロムP450 である[ 17] 抗アンドロゲン作用 、抗糖質コルチコイド作用 に基いて、ケトコナゾールを進行前立腺癌 の第二選択薬として用いた例[ 15] [ 18] クッシング症候群 の治療（糖質コルチコイド 産生抑制）に用いた例[ 19] 急性副腎不全 を防止するために糖質コルチコイドを併用する必要がある[ 15] 多毛症 の治療や、GnRHアナログ （英語版 ） 精巣中毒症 （英語版 ） [ 15] 肝毒性 の危険性が使用の足枷となった[ 15]
ペットに投与する場合、既存の錠剤では投与量が多すぎるので、獣医師 はしばしば錠剤を小さく切って使用する[ 20]
ケトコナゾール外用剤の副作用発現率は、製造販売後調査で3.5%であり、主な副作用は
接触皮膚炎（1.5%） 瘙痒（0.9%） 投与部位発赤（0.7%） 投与部位刺激感（0.5%） であった[ 8]
妊婦が使用した場合の安全性は確立していない[ 8] [ 9] 胎児危険度分類 はCで、動物実験で経口投与時に催奇形作用が見られている。1990年代 に、クッシング症候群 の2人の妊婦が服用した際には、副作用は報告されなかった[ 21] [ 22] ヨーロッパ で行われた観察研究では、母体がケトコナゾールを内服した場合、胎児へのリスクを明らかにすることはできなかった[ 23]
2013年7月にアメリカ食品医薬品局 は、経口薬のケトコナゾール（日本では未承認）は重篤な肝障害と副腎障害を引き起こし得ることを警告した。その中でケトコナゾール錠は、あらゆる真菌感染症において第一選択薬ではないことが示された。ケトコナゾール錠は、風土病 性真菌症として知られる一部の真菌症に、他の抗真菌剤が無効または不忍容である場合にのみ使用すべきであるとFDAは勧告した[ 24]
局所投与の場合は、肝障害や副腎障害や薬物相互作用は問題にならない。剤形は、日本で入手できるクリームとローションのほか、世界ではシャンプー・石鹸・皮膚用ゲル剤が存在する[ 24]
抗真菌薬としては、ケトコナゾールはイミダゾール 系に属し、真菌の細胞膜 や酵素の成分であるエルゴステロール 合成に介入する。全てのアゾール系抗真菌薬と同様に、ケトコナゾールの主な作用はシトクロムP450 14α-脱メチル化酵素 （英語版 ） [ 25] ラノステロール からエルゴステロールへと繋がるステロール生合成経路の一部である。フルコナゾール やイトラコナゾール の方が細胞膜への親和性が高く、殺真菌作用が強い。
抗アンドロゲン薬 としては、2つの作用機序 があることが知られている。1つ目は最も注目すべき点で、高用量ケトコナゾール（400mgを1日3回）は精巣と副腎の両方でアンドロゲンの合成を阻害して、血中テストステロン濃度を低下させる[ 15] [ 26] 17α-水酸化酵素・17,20―分解酵素 の阻害によりもたらされる効果である[ 15] [ 27] アンドロゲン受容体 阻害薬 であり、テストステロンやジヒドロテストステロン （DHT）と云ったアンドロゲンと競合的に受容体に結合する。この効果は高用量でも弱いものである[ 28]
ケトコナゾールとミコナゾールを併用すると、糖質コルチコイド受容体 の阻害薬として働く事が発見された[ 29] [ 30]
経口投与の場合、ケトコナゾールは酸性条件下で良く吸収されるので、制酸薬 を併用した場合や他の理由で胃 の酸性度が低下した場合には、吸収が低下する。酸性の清涼飲料水で服薬すると吸収量が増加する[ 31] 脂溶性 が非常に高く、脂肪組織に蓄積される。
Candida albicans を含むケトコナゾール耐性菌が臨床的に多数分離されている。実験的には、耐性はステロール生合成経路の変異で発生する[ 32] 多剤耐性（MDR） 遺伝子が細胞内の薬物濃度の低下に関連している。アゾール系抗真菌薬の全てが同じ点に作用するために、アゾール系抗真菌薬は通常交叉耐性 がある[ 33] [ 34]
ケトコナゾール2%シャンプー 男性型脱毛症 の治療に、ケトコナゾールシャンプーと経口5α-還元酵素阻害薬 （英語版 ） 毛包炎 を減少させることができる[ 35]
ケトコナゾールシャンプーのみ[ 36] [ 37] [ 38]
ケトコナゾールは1976年に発見された[ 39]
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