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Trey Parker nasce da Randy e Sharon Parker; questi nomi sono stati utilizzati come nomi dei genitori di Stan Marsh, uno dei quattro protagonisti della serie che ha reso celebre Parker,South Park. Parker frequenta la West Jefferson Junior High School e la Evergreen High School, entrambe aEvergreen, nelColorado; successivamente si immatricola al Berklee College of Music aBoston, prima di trasferirsi alla University of Colorado diBoulder, ed è qui che incontra per la prima voltaMatt Stone. All'università studia per diventare compositore dicolonne sonorecinematografiche e segue lezioni sulla realizzazione difilm: inizia in questo periodo a realizzare i suoi primicorti d'animazione, tra cuiThe Spirit of Christmas: Jesus vs. Frosty (1992), che descriveva uno scontro fraGesù e Frosty, un pupazzo di neve.
Il primolungometraggio di Parker èCannibal! The Musical, girato a partire dallaprimavera del1993 e distribuito dalla celebre casacinematografica indipendenteTroma tre anni dopo, a partire dal1996. Questo film causerà l'espulsione di Parker dall'università per via delle troppe assenze, necessarie al completamento del film, che narra la storia di uncercatore d'oro,Alferd Packer, costretto alcannibalismo da una tormenta di neve che elimina tutti i suoi compagni di spedizione e lo lascia solo e senza viveri. Nonostante il fatto sia vero (Packer fu il primo uomo processato percannibalismo inAmerica), Parker lo trasforma in un bizzarro e irriverentemusical, tipico del suo originale senso dell'umorismo.
Nel1995 l'allora produttore dellaFoxBrian McGraden commissiona a Parker e Stone un corto basato su uno dei loro lavori universitari: nasce cosìThe Spirit of Christmas: Jesus vs. Santa, ed è considerato l'idea base da cui più tardi sfoceràSouth Park. Infatti, nel corto compaiono le prime versioni di Cartman, Stan, Kyle e Kenny, i quattro bambini protagonisti della serie.Jesus vs. Santa narra lo scontro traGesù eBabbo Natale, scaturito da una disputa sul vero senso delNatale (concetto che poi tornerà anche in una delle puntate diSouth Park).
Il1997 è l'anno della svolta per Parker: non soltanto gira il filmOrgazmo, storia di unmormone che a causa di svariate circostanze si ritrova a diventare unapornostar, ma il 13 agosto di quell'anno va in onda per la prima volta, sul canale satellitareComedy Central,South Park, a tutt'oggi uno degli show di maggior successo tra quelli proposti dal canale. Nel1998 Parker, Stone e Dian Bachar appaiono nelfilmBaseketball, storia di un bizzarrosport (un misto dibasket ebaseball) nato per scherzo da un gruppo di amici e diventato un successo di portata nazionale: a differenza di tutti gli altri, il film non è diretto da Parker ma daDavid Zucker, noto per la serie deUna pallottola spuntata.
Team America: World Police è l'ultima fatica cinematografica del duo Parker-Stone: un film interamente realizzato con marionette (al contempo tributo e parodia della celebreserie TVThunderbirds) che narra di un commando di super-esperti americani votati a sconfiggere ilterrorismo internazionale. Il film è uscito nelle sale nell'ottobre del2004. Il 9 settembre2005 Parker e Stone hanno firmato un contratto con Comedy Central che impone ai due di realizzare altri 42 episodi (tre stagioni) diSouth Park nei prossimi tre anni; ciò ha permesso cheSouth Park continuasse almeno fino al2009 (poi il contratto è stato allungato), e che Parker continuasse a sceneggiare, dirigere e montare ogni episodio come ha sempre fatto. Inoltre, in un'intervista, Parker e l'amico Matt Stone hanno annunciato che la serie continuerà fino al 2019.
Nel 2017 dà la voce a Balthazar Bratt, l'antagonista principale del filmCattivissimo me 3.
Parker e Stone hanno collaborato con il compositore diAvenue Q, Robert Lopez, per realizzare un musical suimormoni; questo musical, debuttato a Broadway nel 2011, si intitolaThe Book of Mormon e facevano parte del cast originale Andrew Rannells eJosh Gad.[1] Il musical ha vinto noveTony Awards.