Kaine si candidò alla carica di Vicegovernatore dellaVirginia nel2001. Si unì alla corsa dopo che la senatrice dello stato Emily Couric si ritirò a causa di un cancro al pancreas e appoggiò Kaine come suo sostituto.
Nelle elezioni generali, Kaine ha vinto con 925.974 voti (50,35%), superando il suo avversariorepubblicano, il delegato statale Jay Katzen, fermo a 883.886 preferenze (48,06%).
Kaine assume le funzioni di Vicegovernatore dellaVirginia nel gennaio2002, mantenendole fino al2006.
Nel2005, Kaine si candida alla carica digovernatore della Virginia contro il candidatorepubblicano Jerry W. Kilgore, ex procuratore generale dello stato. Kaine è stato ritenuto perdente per la maggior parte della gara, in svantaggio nei sondaggi per gran parte della campagna. Due sondaggi di settembre mostravano Kaine dietro Kilgore: di quattro punti percentuali in un sondaggio delWashington Post e di un punto in un sondaggio di Mason-Dixon/Roanoke Times. I sondaggi finali della corsa prima delle elezioni mostravano Kaine leggermente in vantaggio rispetto a Kilgore.
Kaine ha sorprendentemente prevalso su Kilgore, ottenendo il 51,7% dei voti contro i 912.327 dell'avversario (46,0%).
Assume le funzioni diGovernatore della Virginia nel gennaio2006 e le mantiene fino al2010, alla scadenza del suo mandato naturale: inVirginia non è infatti possibile che ilGovernatore si ricandidi per 2 mandati consecutivi.
Gli succede ilrepubblicanoBob McDonnell.
Nel2012 Kaine prese parte alle elezioni per ilSenato e riuscì ad essere eletto, sconfiggendo l'ex governatore e senatorerepubblicanoGeorge Allen.
Viene rieletto nel2018 e ha dichiarato che si ricandiderà per il seggio anche nel2024. Kaine è stato rieletto nel 2024 sconfiggendo il candidato del Partito Repubblicano Hung Cao.