È noto per i suoi studi nel campo dell'origine della vita, e in modo particolare per l'esperimento di Miller-Urey che dimostrò che deicomposti organici possono essere creati da processi chimici abbastanza semplici a partire da sostanze inorganiche. Per svolgere l'esperimento, Miller ricreò le condizioni ambientali che si supponeva esistessero al tempo della Terra primordiale.
Miller continuò le sue ricerche presso ilCalifornia Institute of Technology (1954–1955) e quindi passò al dipartimento di biochimica dellaColumbia University a New York, dove lavorò per i successivi cinque anni. Tornò poi in California dove divenneassistant professor (1960–1962),associate professor (1962–1968), e quindi professore di chimica all'Università della California aSan Diego (dal 1968).
Lavorò nel campo dell'origine della vita (è considerato un pioniere nel campo dell'esobiologia), della presenza in natura deiclatrati idrati e dei meccanismi generali dell'anestesia. Fu membro dellaNational Academy of Science e ricevette laOparin Medal per i suoi importanti contributi nel campo dell'origine della vita. Nel 1828Friedrich Wöhler aveva sintetizzato l'urea, che è una molecola organica e che precedentemente si pensava potesse essere prodotta solo da organismi viventi. L'esperimento di Miller-Urey andò oltre mostrando che delle biomolecole di base possono formarsi attraverso semplici processi fisici. Negli anni 1950 Urey presumeva che l'atmosfera della Terra primordiale fosse simile a quella presente oggi su Giove, cioè ricca di ammoniaca, metano e idrogeno. Miller, lavorando nel suo laboratorio all'Università di Chicago, dimostrò che tali composti, se sottoposti a una sorgente di energia come, per esempio, una scarica elettrica, possono reagire con l'acqua per produrre gli amminoacidi essenziali per la formazione della materia vivente: idee simili erano state avanzate dal chimico russoAleksandr Oparin e dallo scienziato britannicoJ.B.S. Haldane fin dagli anni '20. Miller riconobbe fondate alcune obiezioni all'ipotesi che l'atmosfera primordiale potesse essere riducente tanto quanto assumevano lui e Urey.[2]
Nel 2008 altri ricercatori ripresero gli studi di Miller usando attrezzature più moderne e sensibili. Gli esperimenti includevano simulazioni precedentemente non fatte, ad esempio con i gas rilasciati durante esplosioni vulcaniche. Le analisi successìve individuarono la presenza di ulteriori amminoacidi e di altre sostanze di interesse.[3][4][5][6]