Al termine della Regionalliga Nord 2004-2005, il Paderborn fu promosso per la prima volta inZweite Bundesliga. Ilprimo storico campionato, che era partito con l'obiettivo della salvezza, si concluse con un più che soddisfacente nono posto, salvezza bissata con largo anticipo anche l'anno dopo, terminato all'undicesimo posto. Termina invece al diciassettesimo posto la stagione2007-2008, retrocedendo, ma l'anno dopo torna immediatamente in Zweite dopo aver vinto i play-off di categoria. Fra il2009-2010 e il2012-2013 disputa sempre ottime stagioni (5°,12°, poi ancora 5° e infine nuovamente 12º posto), mentre il capolavoro viene compiuto nel2013-2014: Il Paderborn parte fortissimo, rimanendo in vetta per alcune giornate, prima di cedere la posizione alColonia, restando sempre in orbita promozione, che viene conquistata a fine stagione, conclusa al secondo posto, a -9 dal Colonia ma a più 2 dalGreuther Furth, terzo. Il Paderborn viene promosso, dopo 29 anni dalla sua fondazione inBundesliga. Come ciliegina sulla torta,Mahir Sağlık vince la classifica cannonieri, con 15 reti, assieme aJakub Sylvestr.
Dopo l'estate di festeggiamenti, il Paderborn si appresta, nella stagione2014-2015, a disputare il suo primo campionato nellaBundesliga; la rosa rimane sostanzialmente immutata. I nerazzurri debuttano inBundesliga il 24 agosto, in casa contro ilMagonza, pareggiando 2-2. L'esordio in trasferta è da sogno: il Paderborn espugna L'Imtech Arena diAmburgo vincendo nettamente 0-3, cogliendo il primo successo nella serie maggiore. I nerazzurri rimangono imbattuti fino alla quinta giornata, (0-0 in casa colColonia e prima storica vittoria casalinga in Bundesliga con un 2-0 all’Hannover 96) dove perdono 4-0 all'Allianz Arena contro ilBayern Monaco. Il girone di andata viene chiuso addirittura al 10º posto con 23 punti. Purtroppo il girone di ritorno non proseguirà bene come quello appena passato, infatti la squadra coglie solo 3 successi (0-2 all'Hannover, 2-1 all'Augusta e 1-2 alFriburgo) e tante amare delusioni (umiliazioni come il 5-0 subito in trasferta contro il Mainz, lo 0-6 casalingo con il Bayern Monaco e il 4-0 esterno contro l'Eintracht Francoforte), retrocedendo all'ultimo posto con 32 punti. La prima stagione inBundesliga non è interamente da buttare, poiché vengono scoperti talenti comeMoritz Stoppelkamp odElias Kachunga.
Ritornata in Zweite Liga per l'annata2015-2016, il Paderborn si pone l'obiettivo di un pronto ritorno in Bundesliga. Sul fronte del mercato è ancora riconfermata in gran parte la vecchia rosa, con acquisti mirati comeMarcel Ndjeng, proveniente dall'Hertha Berlino, mentre se ne vanno quattro giocatori simbolo come Kachunga, Vrancic, Wemmer e Meha. La stagione parte malissimo e così prosegue, con il Paderborn che non riesce a schiodarsi dalla zona retrocessione. L'incubo3. Liga diventa realtà con due giornate di anticipo, a causa dell'ultimo posto a quota 28 punti. I nerazzurri, dopo sette anni consecutivi tra Zweite e Bundesliga, tornano dunque in terza serie.
L'estate del 2016 è molto movimentata: La rosa viene svecchiata e rivoluzionata, con le sole conferme di Strohdiek, Bertels e Kruse. L'inizio è disastroso, con la squadra che si trova sempre in zona retrocessione. Nel gennaio 2017 sono operati colpi di qualità in attacco, con gli arrivi diZlatko Dedič eRoope Riski, che servono a ben poco perché, nonostante una netta ripresa alla fine del campionato, la squadra giunge terzultima, rimediando la terza retrocessione consecutiva. Tuttavia il club, a causa della mancata iscrizione delMonaco 1860, è ripescato nella terza divisione tedesca.
Nella stagione2017-2018 la compagine nerazzurra è autrice di una grande stagione, coronata dalla promozione in2. Bundesliga grazie al secondo posto finale. La squadra conclude poi lastagione 2018-2019 con un ottimo secondo posto, davanti all'Union Berlino perdifferenza reti favorevole e all'Amburgo giunto quarto, completando così un doppio salto di categoria.
La seconda storica apparizione in Bundesliga del club, quella dellastagione 2019-2020, comincia male, con un solo punto ottenuto nelle prime otto giornate (1-1 sul campo delWolfsburg). Alla nona giornata il club trova la prima vittoria stagionale battendo per 2-0 ilFortuna Düsseldorf per poi, alla dodicesima, trovarsi in vantaggio di tre gol all'intervallo sul campo delBorussia Dortmund; tuttavia i padroni di casa rimontano nel finale portando il match sul 3-3. Due giornate dopo il Paderborn trova anche la prima vittoria esterna, per 1-0 sul campo delWerder Brema, siglata da un gol al 93' diSven Michel. Il 16 giugno 2020, complice la sconfitta per 1-0 sul campo dell'Union Berlino, la squadra retrocede aritmeticamente in 2. Bundesliga dopo una sola stagione di permanenza nella massima serie (come successo nell'unico precedente), chiudendo il campionato all'ultimo posto.