Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.| Spiramicina | |
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| NomeIUPAC | |
| (4R,5S,6R,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(dimetilammino)-6-metiltetraidro-2H-piran-2-il]ossi}-9,16-dimetil-5-metossi-2-osso-7-(2-ossoetil)ossacicloesadeca-11,13-dien-6-il 3,6-dideossi-4-O-(2,6-dideossi-3-C-metil-α-L-ribo-esopiranosil)-3-(dimetilammino)-α-D-glucopiranoside--> | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta omolecolare | C43H74N2O14 |
| Massa molecolare (u) | 843,053 |
| Numero CAS | 8025-81-8 |
| Numero EINECS | 232-429-6 |
| Codice ATC | J01FA02 |
| PubChem | 5356392 e6440717 |
| SMILES | CC1CC=CC=CC(C(CC(C(C(C(CC(=O)O1)O)OC)OC2C(C(C(C(O2)C)OC3CC(C(C(O3)C)O)(C)O)N(C)C)O)CC=O)C)OC4CCC(C(O4)C)N(C)C |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Solubilità inacqua | Insolubile; molto solubile in acetonitrile etanolo e metanolo. |
| Indicazioni di sicurezza | |
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Laspiramicina (nella fase sperimentale conosciuta anche con la siglaRP 5337)[1] è un antibiotico e antiparassitario appartenente alla classe deimacrolidi utilizzato per trattare latoxoplasmosi e altre infezioni dei tessuti molli. La spiramicina è costituita da una miscela di 3 antibiotici strettamente correlati, isolati da colture di Streptomyces ambofaciens: la spiramicina 1 (63% circa), la spiramicina 2 (24% circa) e la spiramicina 3 (13% circa). La spiramicina 2 e 3 sono i corrispondenti esteri monoacetato e monopropionato della posizione 4 dell'anello esadecadienico.
Il preciso meccanismo d'azione del farmaco è tuttora sconosciuto. Come altri macrolidi, spiramicina si lega alla subunità 50S deiribosomi procariotici e altera la sintesi proteica. Poiché il sito di legame è correlato al centro peptidil-transferasico del ribosoma è stata formulata l'ipotesi che il farmaco sia in grado di bloccare l'allungamento del polipeptide.[2]
Spiramicina alle dosi terapeutiche manifesta attivitàbatteriostatica. Sia come spettro d'azione che come efficacia in vivo appare essere molto simile all'eritromicina, sebbene con un'attività in vitro da 8 a 32 volte inferiore.Spiramicina tende ad accumularsi nei tessuti più di altrimacrolidi e quivi permane per lunghi periodi. Verosimilmente proprio per questa sua proprietà la molecola presenta un'inaspettata attività in vivo. Spiramicina è attiva contro la maggior parte deglistreptococchi (incluso lo Streptococcus pneumoniae e molti ceppi anaerobi), ma la sua efficacia contro glistreptococchi del gruppo D (come ad esempio lo S. faecalis) è decisamente scarsa.Spiramicina è attiva controNeisseria meningitidis, Branhamella catarrhalis,Bordetella pertussis,Corynebacterium diphtheriae,Listeria monocytogenes, Bacteroides melaninogenicus, clostridi,Legionella pneumophila,Chlamydia[3] eMycoplasma pneumoniae (mentre ilMycoplasma hominis è resistente).
Il 75% dei ceppi di stafilococco risultano sensibili. Anche la maggior parte dei gonococchi è sensibile al farmaco, tuttavia nei Paesi dove la spiramicina è stata utilizzata più ampiamente è emersa una presenza di ceppi resistenti con una frequenza stimata del 10-35%.
Molti ceppi diHaemophilus sono resistenti in vitro (MIC comprese tra 16 e 32 mg/l) anche se i livelli tissutali del macrolide possono risultare efficaci.Numerosi batteri anaerobi risultano sensibili alla spiramicina, tuttavia il Bacteroides fragilis ed i fusobatteri non lo sono. Anche i batteri gram-negativi aerobi risultano essere resistenti.
Spiramicina, sia in vivo che in vitro, si è dimostrata attiva nei confronti delToxoplasma gondii e ci sono evidenze di una sua efficacia anche contro i criptosporidi.[4]In linea generale la resistenza alla spiramicina si sviluppa quasi sempre parallelamente a quella verso altri macrolidi e verso antibiotici del gruppo dellelincosamidi e della streptogramina (MLS).[5] La resistenza all'eritromicina (che pur possiede un'elevata attività di induzione di resistenza) non è sempre associata a resistenza crociata nei confronti della spiramicina. Alcuni stafilococchi, a titolo di esempio, manifestano vari gradi di resistenza all'eritromicina ma restano comunque sensibili alla spiramicina.I meccanismi attraverso i quali si sviluppa resistenza sono sostanzialmente due: un'alterazione del sito bersaglio e la detossificazione dell'antibiotico. L'alterazione mediata da plasmidi dell'RNA ribosomiale in 23S è considerato il meccanismo di resistenza più comune.
Dopo somministrazioneorale spiramicina è assorbita in modo irregolare daltratto gastrointestinale. La biodisponibilità sistemica del farmaco a seguito di assunzione per os varia dal 10% al 60% (con una media del 39%). Non è stato ancora completamente chiarito quali siano i fattori responsabili di tale variabilità. Gli acidi gastrici non sembrano influire sull'assorbimento. Tuttavia studi recenti hanno indicato chiaramente che la presenza di cibo nello stomaco riduce in maniera significativa la biodisponibilità (fino al 50%) ed allunga il tempo di picco plasmatico (da 4 a 6 ore).Spiramicina non sembra essere soggetta ad alcun metabolismo presistemico. In seguito alla somministrazione orale di 1,5 g si ottengono picchi di concentrazione sierica di 1–3 mg/l in 2-3 ore. L'infusioneendovenosa di 500 mg di farmaco permette il raggiungimento di valori di 2–4 mg/l. L'emivita plasmatica media della spiramicina è di 5 ore con un range da 3 a 7 ore. La spiramicina si distribuisce ampiamente nell'organismo e rimane per lunghi periodi neitessuti biologici. La sua farmacocinetica si adatta bene ad un modello aperto a due compartimenti con un elevato volume del compartimento periferico. L'elevato volume di distribuzione (383 l di media) ed il volume tissutale (308 l) sono indicativi della elevata affinità del macrolide per i tessuti.Le concentrazioni raggiunte dal farmaco neipolmoni, nelfegato, nelrene, nellamilza, nellaprostata, nellaplacenta, neimuscoli, nelleossa e nelletonsille si sono rilevate di molto superiori a quelle plasmatiche. A seguito di una singola dose orale si registrano in questi tessuti livelli elevati per 72 ore.[6] La spiramicina è stata anche riscontrata in molte secrezioni umane e quantità significative sono state trovate nellabile, nellasaliva, nellelacrime e nellatte materno.[7]
Neifagociti è possibile misurare concentrazioni intracellulari elevate per periodi di tempo prolungati e questo spiegherebbe l'efficacia della spiramicina contro alcuni microorganismi intracellulari (come ad esempio la Chlamydia, la Legionella ed il Toxoplasma). La spiramicina non è in grado di oltrepassare labarriera ematoencefalica e quindi non entra nelfluido cerebrospinale.Il passaggio del farmaco attraverso laplacenta è scarso e solo il 9-16% della concentrazione plasmatica materna appare nel fluido amniotico.Il legame dell'antibiotico con le proteine plasmatiche è basso e solo il 15% di farmaco si trova legato all'albumina.La spiramicina viene estesamente biotrasformata nei tessuti e solo il 14% della dose somministrata viene escreta immodificata nelleurine.L'eliminazione del farmaco per via biliare gioca un ruolo importante ma non esistono dati quantitativi. Nell'uomo, a distanza di 72 ore dalla somministrazione di 2 g di farmaco, si ha una concentrazione biliare di 60 mg/l. Secondo alcuni autori potrebbe intervenire unacircolazione enteroepatica, ma non è stata ancora fornita alcuna prova convincente. Sebbene non siano ancora state chiarite le tappe fondamentali del metabolismo della spiramicina, non sembrano esistere derivati attivi.Né le nefropatie né le epatopatie sembrano modificare il profilo cinetico del farmaco.
LaDL50 nelratto è di 9400 mg/kg per via orale, 1000 mg/kg per via sottocutanea e 170 mg/kg per via endovenosa.
La spiramicina è indicata nel trattamento delle infezioni causate da patogeni sensibili. Importante la sua possibilità di utilizzo per la cura delle toxoplasmosi in gravidanza.[8][9][10] Viene inoltre utilizzata nella profilassi dellameningite da meningococchi[11] anche se esistono pareri discordanti sulla sua reale efficacia, con differenze di sensibilità che variano a seconda del territorio preso in considerazione.[12][13][14] Frequente è anche il suo utilizzo nel trattamento delladiarrea da criptosporidi nei soggetti con compromissione immunitaria.[15][16][17][18]
La spiramicina viene somministrata come tale per os o come adipato (un sale dell'acido adipico) per via rettale o endovenosa.
La dose abituale nel soggetto adultoi, calcolata come spiramicina base, è di 2-4 g al giorno, da suddividersi in due somministrazioni.Quando si ricorre alla infusione lenta per via endovenosa sono sufficienti 0,5-1 g di equivalenti di antibiotico base ogni 8 ore.Nei bambini si somministrano per via orale 50 mg/kg al giorno, suddivisi in più dosi.Sono state inoltre impiegate l'acetilspiramicina e la spiramicina embonato.
La spiramicina è solitamente ben tollerata. I disturbi gastrointestinali sono spesso associati a dosaggi elevati e compaiono con frequenza variabile.Contrariamente all'eritromicina, la spiramicina non è in grado né di liberaremotilina né di stimolare irecettori motilinici: ne consegue che il farmaco non altera la motilità gastrointestinale e ciò spiega la minore incidenza di disturbi.Nausea,vomito,dolori addominali ediarrea pur essendo gli eventi avversi più frequenti compaiono solo in una bassa percentuale di casi. Raramente in alcuni soggetti possono insorgere reazioni cutanee, comeorticaria,prurito,rash maculari, e talvoltaparestesie.In letteratura medica sono stati segnalati due casi di lieve epatite ma la molecola non sembra avere alcun serio effetto epatotossico.Spiramicina non induce i complessicitocromo P450-nitrosalcano i quali sono associati all'insorgenza di epatiti per altri macrolidi.
Spiramicina è controindicata nei soggetti conipersensibilità nota verso la molecola od uno qualsiasi deglieccipienti. Si deve tenere presente che il farmaco, penetrando scarsamente nel fluido cerebrospinale anche in presenza di infiammazione delle meningi, non è efficace nel trattamento delle meningiti.
La spiramicina, quando viene utilizzata in terapia di associazione conmetronidazolo, presenta un sinergismo vantaggioso nei confronti dei batteri anaerobi.
P. Davey et al., J. Antimicrob. Chemother. 22 (suppl. B), 1988; R.E. McCabe, J.S. Remington, Eur. J. Clin. Microb. 2, 95, 1983; S. Pinnert-Sindico et al., Antibiot. Ann. 1954-1955, 724, 1954; J. Dow et al., J. Chromatog. 344, 275, 1985; Y. Le Roux et al., Proceedings of the 14th Intern. Congress of Chemotherapy, June 23-28, Kyoto, Japan, 1985.
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