Difensore centrale dal piede destro,[2] è abile nello stacco aereo, che spesso lo rende pericoloso anche in fase offensiva, e nell'anticipo. Dotato di buona prestanza fisica e senso della posizione,[2] può essere schierato anche cometerzino destro di copertura.
Il 3 gennaio 2012 viene acquistato a titolo definitivo dallaSampdoria[4], con cui firma un contratto con scadenza giugno2016[2]. Il 26 maggio 2012 compie il suo esordio con la maglia blucerchiata nella partitaVarese-Samp 3-1, giocando l'intera partita dal fischio d'inizio[5]. L'11 novembre 2012 esordisce invece inSerie A nella partitaPalermo-Sampdoria 2-0, venendo schierato dal misterCiro Ferrara come terzino destro della difesa a quattro deiBlucerchiati; con l'arrivo del nuovo allenatoreDelio Rossi viene posizionato come difensore destro della difesa a tre. Conclude la sua prima stagione inSerie A collezionando in totale 17 presenze, di cui 12 da titolare.
Lastagione seguente è l'anno dell'affermazione: Mustafi diventa titolare della difesa blucerchiata (33 presenze in Campionato e 2 inCoppa Italia) e grazie alle ottime prestazioni viene convocato dallaNazionale maggiore tedesca. Il 26 ottobre 2013, nella sfida Sampdoria-Atalanta (1-0), realizza di testa il suo primo golitaliano che permette ai padroni di casa di vincere la prima gara stagionale in casa.[6][7]
Il 7 agosto 2014 si trasferisce a titolo definitivo alla società spagnola delValencia per la cifra di 8 milioni di euro più 2 di bonus, con i blucerchiati che andranno ad incassare anche il 10% della prossima cessione del cartellino del giocatore.[8]
Il 30 agosto 2016 viene ufficializzato il suo trasferimento all'Arsenal per la cifra di 41 milioni di euro.[9] Il 1º febbraio2021, dopo aver vinto 2FA Cup e 2Community Shield, e collezionato 151 presenze e 9 reti, lascia igunners e si trasferisce inGermania.[10]
Il 1º febbraio2021 si trasferisce a titolo definitivo alloSchalke 04, con cui firma un contratto fino a fine stagione.[11] Colleziona 13 presenze e 1 gol nel campionato tedesco terminato con la retrocessione della squadra diGelsenkirchen.
Rimasto svincolato, il 2 settembre dello stesso anno firma un contratto annuale con opzione con ilLevante.[12] Al termine dell'esperienza con il club spagnolo, rimane senza contratto per quasi un anno, e il 25 giugno 2024 annuncia il proprio ritiro dal calcio giocato, al fine di intraprendere una carriera da allenatore.[13][14]
Mustafi nel maggio2009 viene convocato dallaGermania Under-17 per prendere parte alCampionato Europeo 2009, dove Shkodran gioca 5 partite con un gol, contribuendo da titolare al successo tedesco della competizione. Dal 24 ottobre2009 prende parte alMondiale Under-17, dove gioca 4 partite e segna un gol contro i padroni di casa dellaNigeria nella partita inaugurale della manifestazione sportiva. Il passaggio allaNazionale Under-18 si concretizza il 19 agosto2009 nella partita amichevole tra Germania eArabia Saudita conclusasi 3 a 0.[15]. L'esordio inUnder-19 avviene il 18 agosto2010 nel match Germania-Belgio 5-2.[16] Il 31 agosto2011 esordisce inUnder-20 nella partita Germania-Polonia 4-2, giocando con la fascia da capitano.[17]
Il 18 marzo2013 viene convocato per la prima volta dallaNazionale Under-21 tedesca per prendere parte, il 24 marzo aTel Aviv, alla partita amichevoleIsraele-Germania,[18] durante la quale Shkodran ottiene l'esordio subentrando all'82' al compagno di squadraLasse Sobiech. Il 13 maggio2013 il c.t. dellaGermania Under-21,Rainer Adrion, lo inserisce nella lista dei 23 che prenderanno parte alla fase finale dell'Europeo di categoria, in programma inIsraele dal 5 al 18 giugno.[19] Il 12 giugno compie il suo debutto nella competizione giocando, per tutta la durata dell'incontro, la partitaRussia-Germania 1-2.[20]
Il 28 febbraio2014 il commissario tecnicoJoachim Löw lo convoca per la prima volta nellanazionale maggiore tedesca per prendere parte, il 5 marzo seguente aStoccarda, alla partita amichevole Germania-Cile.[21] Nonostante avesse ricevuto anche l'invito da De Biasi per unirsi alla nazionale albanese Mustafi scelse la nazionale tedesca.
L'8 maggio2014 viene inserito nella lista dei 30 pre-convocati del ct Low per disputare ilMondiale 2014[22]. Il 13 maggio esordisce innazionale giocando dal 1' la partita amichevole Germania-Polonia (0-0)[23]. Il 2 giugno 2014 è escluso dalla lista definitiva dei 23 giocatori[24] ma cinque giorni dopo, a seguito dell'infortunio diMarco Reus durante l'amichevole Germania-Armenia (6-1), viene convocato per la kermesse.[25][26]
Il 16 giugno2014 fa il suo esordio nelMondiale 2014 subentrando, al 73' della partitaGermania-Portogallo 4-0, al compagno di nazionaleMats Hummels. Gioca anche nella partita successiva contro ilGhana, subentrando nell'intervallo aJérôme Boateng. Il 30 giugno gioca da titolare la partita degli ottavi di finale Germania-Algeria 2-1, infortunandosi però al 70' e concludendo così in anticipo il suo Mondiale. Senza di lui la Germania prosegue nel suo cammino battendoFrancia,Brasile eArgentina in finale, conquistando così la quartaCoppa del Mondo della sua storia.[27][28]
Convocato per gliEuropei 2016 inFrancia,[29] debutta da titolare contro l'Ucraina il 12 giugno, segnando in questa partita anche il suo primo gol in nazionale, sbloccando il risultato prima del 2-0 finale.[30]
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