Inizia la sua carriera nelle giovanili delReal Oviedo, ma in seguito alla crisi che ha portato il club in terza divisione viene ceduto, non ancora diciottenne, alVillarreal.
Debutta nellaPrimera División il 30 novembre 2003 con la maglia delVillarreal, pur giocando prevalentemente nel Villarreal B, militante inSegunda División B. Nellastagione successiva entra definitivamente nell'orbita della prima squadra, giocando 28 partite in campionato e 11 inCoppa UEFA, e contribuendo alla causa con 2 reti in campionato e 4 in Europa. La sua prima rete in campionato è datata 1º maggio 2005 contro ilGetafe (4-0).[1] Il suo esordio inEuropa risale al 28 luglio 2004, sfida contro l'Amburgo valida per l'Intertoto (1-0).[2] Il Villarreal vince l'Intertoto 2004, ottenendo un biglietto per laCoppa UEFA 2004-2005, dove Cazorla sigla la prima delle sue quattro reti contro l'Hammarby (3-0).[3] Durante lastagione 2005-2006, invece, gioca 23 partite in campionato e 2 inChampions League, senza andare a segno. L'esordio nella massima competizione europea avviene il 18 ottobre 2005 contro ilBenfica (1-1).[4]
Il 7 luglio 2006 viene ceduto alRecreativo Huelva per 600.000 euro con diritto di contro-riscatto (a 1,2 milioni di euro), squadra con la quale raggiunge l'ottavo posto in campionato, nonché il suo record personale di 5 reti in campionato. Il primo gol con la nuova maglia è realizzato contro ilMaiorca (1-1).[5] A fine stagione riesce a realizzare anche una doppietta, la sua prima in carriera, contro ilDeportivo La Coruna (2-5).[6]
L'anno seguente torna alSottomarino giallo che esercita il contro-riscatto. Alla prima giornata, contro ilValencia, sigla la sua prima rete al ritorno (0-3).[7]
Nel corso di una partita di campionato contro l'Almeria subisce una frattura alperone della gamba destra che gli impedirà di disputare il resto del campionato, laChampions League e laConfederations Cup.[8] Nonostante il suo infortunio il Villarreal riesce comunque a qualificarsi inEuropa League. Nonostante tutto termina la stagione segnando 5 gol e portando il Villarreal inChampions League.
Il 26 luglio2011 lascia ilVillarreal, firmando un contratto quinquennale colMálaga, per 19 milioni di euro più 2 di bonus.[12]Segna il primo gol in campionato al debutto il 28 agosto nella sconfitta per 2-1 contro ilSiviglia.[13]
La settimana successiva segna una doppietta nel 4-0 contro ilGranada.[14] Termina la stagione come secondo capocannoniere della squadra (dietro alvenezuelanoRondón) e porta la sua squadra a qualificarsi, per la prima volta nella sua storia, allaChampions League grazie al 4º posto incampionato.
Il 7 agosto 2012 Cazorla si unisce all'Arsenal per la cifra di 19 milioni di euro.[15][16] Debutta il 18 agosto nella prima giornata dicampionato contro ilSunderland finita 0-0 in cui viene nominato uomo partita. Segna il suo primo gol con la maglia deiGunners il 2 settembre nella vittoria per 2-0 adAnfield contro ilLiverpool dove fornisce anche l'assist per il gol dell'altro neo-acquistoLukas Podolski.[17] Nella stessa stagione segna reti importanti controReading (2-5, tripletta)[18],Aston Villa (2-1, doppietta)[19] eSunderland (0-1).[20]
Il 2 novembre 2013 segna il primo gol della stagione nella vittoria per 2-0 contro ilLiverpool. Il 4 gennaio nella partita contro ilTottenham valida per laFA Cup segna il primo dei due gol che permettono alla sua squadra di passare il turno che tra l'altro è il primo in questa competizione (2-0).[21] Il 18 gennaio seguente realizza una doppietta alFulham (2-0).[22] Il 24 gennaio 2014 segna la sua seconda rete in 2 presenze nella partita casalinga contro il Coventry City finita 4-0 per i suoi valida per i sedicesimi di finale diFA Cup. Il 28 gennaio 2014 torna ancora al gol nel pareggio per 2-2 sul campo delSouthampton.
Il 30 novembre 2015 si rompe il legamento crociato delginocchio destro durante il pareggio contro ilNorwich City, subendo uno stop forzato di sei mesi.[23][24]
Il 19 ottobre 2016 gioca la sua ultima partita con il club londinese, in occasione del match diUEFA Champions League vinto per 6-0 contro ilLudogorets[25]: costretto ad operarsi per risolvere dei problemi allacaviglia destra che lo affliggevano da tre anni, rischia poi di vedersi amputata la gamba a causa di un'infezione avvenuta durante un secondo intervento causato dallafascite plantare (questa gli ha danneggiato parte delcalcagno e deltendine di Achille).[26] Dopo otto operazioni totali al piede, il 21 maggio 2018 l'Arsenal annuncia lo svincolo del giocatore spagnolo al termine della stagione.[27]
Dopo la sua partenza dall'Arsenal, Cazorla si allena per breve periodo con la squadra giovanile dell'Alavés,[28] poi fa ritorno al Villarreal per allenarsi durante il periodo del pre-campionato.[29] Giocò la sua prima partita 636 giorni dopo l'infortunio.[30] Il 9 agosto 2018, dopo un periodo di prova, firma ufficialmente per il club spagnolo[31]. Il 18 agosto 2018, quasi due anni dopo la sua ultima partita ufficiale, esordisce nella partita persa per 1-2 contro laReal Sociedad[32]. Torna a segnare il 4 ottobre 2019 contro lo Spartak Mosca partita finita 3-3[33][34]
Dalla stagione 2020-2021 viene ingaggiato dalAl-Sadd, club allenato dal connazionaleXavi.[35] Termina la propria avventura qatariota il 2 luglio 2023.[36]
Santi Cazorla in azione con la maglia dellaSpagna nel 2013
Viene convocato per la prima volta innazionale maggiore spagnola nel maggio 2008. Esordisce il 23 maggio nell'amichevole vinta per 2-1 contro ilPerù. Pochi giorni più tardi ilCTLuis Aragonés lo inserisce nella lista dei 23 calciatori che prenderanno parte alcampionato europeo di Austria e Svizzera 2008: nel corso del vittorioso torneo colleziona cinque presenze, tutte da subentrante. Il 19 novembre dello stesso anno segna la prima rete con leFurie rosse, in occasione dell'incontro amichevole vinto per 3-0 contro ilCile.
Il 4 giugno 2011 segna una doppietta, contribuendo alla vittoria della sua squadra nell'amichevole contro gliStati Uniti (terminata 4-0). Nel 2012 è convocato per l'Europeo di Polonia e Ucraina, nel corso del quale scende in campo solo per due volte da subentrante (10 minuti contro l'Irlanda e 10 contro laFrancia) , ma si laurea campione continentale per la seconda volta. Nel2013 è convocato per la Confederations Cup tenutasi inBrasile, che vede la Spagna piazzarsi seconda. Convocato anche per ilMondiale di Brasile 2014, dove la Spagna esce al primo turno, gioca in due delle tre partite disputate dai suoi nella rassegna.
Il 9 ottobre 2015 segna una doppietta nella partita vinta per 4-0 contro ilLussemburgo all'Estadio Las Gaunas diLogroño, partita che sancisce la qualificazione della Spagna all'Europeo diFrancia 2016. Gioca e segna anche nell'amichevole del 13 novembre successivo contro l'Inghilterra (2-0) all'Estadio José Rico Pérez diAlicante, ma non sarà convocato per l'Europeo, essendo reduce da un infortunio. Salterà le partite della nazionale anche negli anni a venire, a causa di perduranti infortuni.[33] Il 18 maggio 2019 torna in nazionale dopo 4 anni venendo convocato da Luis Enrique,[38][39] giocando da titolare alla prima occasione utile contro le Isole Far Oer.[40]
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