Nasce calcisticamente comemezzala, ma può essere impiegato anche cometrequartista oesterno d'attacco. Abbina controllo di palla,dribbling e rapidità di passo; eccelle, inoltre, nel dettare l'ultimo passaggio grazie a una buona visione di gioco. Si dimostra a suo agio anche in fase difensiva, per via della sua fisicità e del suo tempismo negli intercetti, con cui può ribaltare repentinamente il gioco e dare il via ad azioni dicontropiede. Proprio per quest'ultima caratteristica, sotto la guida diDiego Simeone nel club e diLionel Scaloni in nazionale viene arretrata la sua posizione, venendo impiegato sempre più frequentemente come mezzala in un centrocampo a 3 oppure come interno o esterno di centrocampo a 4 con compiti di ripiegamento.[2][3]
Cresciuto nel settore giovanile delRacing Club, il 10 febbraio 2013 debutta nelTorneo Final delcampionato argentino, subentrando aMauro Camoranesi nella sconfitta per 0-3 contro l'Atlético Rafaela[4]. Un mese più tardi realizza la sua prima rete in carriera in occasione della gara vinta contro ilSan Martín (SJ).[5] Conclude la prima stagione da professionista con 19 presenze, che gli permettono di essere confermato in prima squadra per l'annata successiva.
Il 9 maggio 2014 ilValencia ne rileva le prestazioni per 6,5 milioni dieuro.[6] Il 23 agosto debutta inLiga, nel match contro ilSiviglia, venendo però espulso dopo appena un minuto dal suo ingresso in campo.[7] Il 4 dicembre seguente segna il primo gol con gli spagnoli, decisivo per il passaggio del turno nella gara diCoppa del Re contro ilRayo Vallecano.[8] Il 9 aprile 2015 trova, invece, la sua prima rete in campionato sul terreno dell'Athletic Bilbao.[9] Conclusa la prima stagione con 29 presenze totali, nella seconda non rende allo stesso modo (12 presenze di cui due inChampions League), perciò il 4 febbraio 2016 torna in prestito semestrale al Racing.[10]
Il 20 luglio 2016 viene acquistato dall'Udinese per una cifra intorno ai 3 milioni di euro.[11] Esordisce in maglia bianconera il 13 agosto, nel terzo turno diCoppa Italia contro loSpezia, segnando anche il gol che apre le marcature nel 2-3 finale a favore dei liguri.[12] Il primo gol inSerie A arriva il 29 gennaio 2017, nella partita contro ilMilan, che risulterà poi decisivo per la vittoria per 2-1.[13] Grazie ad una grande maturazione dal punto di vista del rendimento (triennio 2018-2021), nel novembre 2020 diventa capitano del club al posto diKevin Lasagna.[14] Conclude l'esperienza friulana con 34 reti in 184 presenze.
Il 12 luglio 2021 viene annunciato il suo trasferimento all'Atlético Madrid per la cifra di 35 milioni di euro[15][16]. Il 3 dicembre 2023 gioca la sua partita numero 100 con la maglia dell'Atlético.[17] Conclude la sua esperienza con la squadra spagnola dopo quattro stagioni, in cui ha collezionato 187 presenze e 14 reti.[18]
Nel settembre 2018 viene convocato per la prima volta innazionale maggiore dal commissario tecnicoLionel Scaloni[20], esordendo da titolare in occasione dell'amichevole contro l'Iraq dell'11 ottobre seguente.[21][22]
Divenuto presto un perno fondamentale del centrocampoalbiceleste, viene selezionato per laCopa América sia nel2019 che nel2021.[23] In quest'ultima edizione, oltre a realizzare la sua prima rete nel successo per 3-0 contro l'Ecuador agli ottavi di finale[24], risulta decisivo nellafinale contro ilBrasile grazie all'assist per il gol vittoria diÁngel Di María (1-0).[25]
Il 1º giugno 2022 si aggiudica laCoppa dei Campioni CONMEBOL-UEFA, superando l'Italia per 3-0.[26] Convocato per ilcampionato mondiale in Qatar, si conferma un elemento imprescindibile per la sua nazionale. De Paul gioca tutte le gare da titolare, compresa la finale contro laFrancia: grazie alla vittoria per 4-2 aitiri di rigore (dopo il 3-3 deitempi supplementari), si laurea campione del mondo con l'Argentina.[27] Nel 2024 bissa il titolo continentale grazie alla vittoria in finale contro laColombia.