Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.| Primidone | |
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| NomeIUPAC | |
| 5-etil-5-fenil-esaidropirimidina-4,6-dione | |
| Nomi alternativi | |
| 2-desossifenobarbital, Hexamidinum, Primaclone, Primidona, Primidonum, Primidon, Desossifenobarbitone | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta omolecolare | C12H14N2O2 |
| Massa molecolare (u) | 218,252 g/mol |
| Aspetto | solido cristallino incolore, inodore e praticamente insapore, leggermente amaro |
| Numero CAS | 125-33-7 |
| Numero EINECS | 204-737-0 |
| Codice ATC | N03AA03 |
| PubChem | 4909 |
| DrugBank | DBDB00794 |
| SMILES | C1(c2ccccc2)(C(NCNC1=O)=O)CC |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Solubilità inacqua | 500 mg/L a 22 °C |
| Coefficiente di ripartizione1-ottanolo/acqua | 0.91 |
| Temperatura di fusione | 281–282 °C |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | antiepilettico, barbiturico |
| Modalità di somministrazione | orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 90-100%[1] |
| Legame proteico | 70%[1] |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | Primidone: 5-18 ore,Fenobarbital: 75-120 ore [1], PEMA: 16 ore [2] Tempo per raggiungere lo steady state: Primidone: 2-3 giorni, Fenobarbital più PEMA 1-4 settimane [3] |
| Escrezione | 40% immodificato con le urine. |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 302-351 |
| Consigli P | 281[2] |
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Ilprimidone[3] è unfarmacoantiepilettico eanticonvulsivante[4] appartenente alla classe chimica deibarbiturici[5]. È commercializzato come:Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan[6].
Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzate[7], tuttavia, con l'avvento dellacarbamazepina, molto meno sedativa, l'uso del primidone si è molto ridimensionato. Dal 1980 è considerato una valida alternativa alpropranololo nel trattamento deltremore essenziale[8].
Il primidone non è unprofarmaco perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in unmetabolita attivo maggiore che è ilfenobarbital e in un metabolita attivo minore che è lafeniletilmalonamide (PEMA). Il suo meccanismo d'azione non è ancor oggi ben conosciuto, ma si pensa sia legato all'inattivazione deicanali del sodio voltaggio dipendenti[9][10].
Quella del primidone è una storia terapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.
L'efficacia antiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949[11].L'anno successivo laICI, oggiAstraZeneca, lo introdusse in commercio in Gran Bretagna[12][13], in Germania[14] e, nel 1952, neiPaesi Bassi[15]. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non responsive alle terapie allora note, ed era anche attivo nell'epilessia generalizzata idiopatica[11]. Fu introdotto nel 1953 in Francia[16] e, nel 1954 da parte diWyeth, negliStati Uniti d'America con il nome diMysoline[17].
A partire dal 1954 si iniziarono a segnalare casi dianemia megaloblastica conseguenti alla somministrazione di primidone[18][19]; questi erano dovuti allacarenza di acido folico dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come lafenitoina e ilfenobarbital, con la molecola diacido folico. La relazione traanemia megaloblastica e carenza di acido folico era stata compresa sin daglianni quaranta, mentre la relazione con idifetti di chiusura del tubo neurale nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa solo a partire dal 1968, quando fu evidenziato che la somministrazione di quei farmaci in donne epilettiche ingravidanza era causa di malformazioni neonatali.Fondamentale, a tal proposito, fu la segnalazione fatta suThe Lancet da parte delDr. S. R. Prato[20] che segnalò per primo casilabbro leporino epalatoschisi in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sugli animali[21].
Lacarbamazepina, introdotta nel 1963 in Europa, che mostrava un'efficacia pari al primidone nelle crisi generalizzate tonico-cloniche, una superiore capacità di controllare le crisi parziali e una minore sedazione, finì per soppiantare quasi del tutto l'uso del primidone[22]. Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli Stati Uniti con gli stessi risultati[23].
Intorno aglianni novanta il primidone, insieme al fenobarbital, era diventato un farmaco di seconda scelta nell'epilessia parziale con o senzacrisi generalizzate tonico-cloniche secondarie[24]. Lafenitoina era preferita al primidone per la sua più lungaemivita e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilità[25].
Con la successiva commercializzazione dizonisamide,felbamato,gabapentin,lamotrigina evigabatrin il ruolo del primidone nella terapia delleepilessie si è ridotto ulteriormente, al punto da essere relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie, nei casi in cui iltrattamento chirurgico non è indicato[26].
Oggi viene utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che lo hanno assunto, con successo, per anni[27] e nei paesi in via di sviluppo.
Il primidone è stato introdotto, per la prima volta in Italia, nel 1970 ed è attualmente commercializzato dalLaboratorio Farmaceutico S.I.T. con il nome:Mysoline.
La struttura chimica del primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del C2 del gruppocarbonile (>C = O) con il gruppometdiilico (-CH2-). Questa modificazione chimica della molecola ha portato a un prodotto con forte effetto anti-convulsivante e minore sedazione.
La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratoriICI; con i brevetti originali che sono:
La sintesi prevede una reazione di condensazione tra: etilfenil-nalandiamide + formamide.
Il primidone si presenta come una polvere bianca cristallina; è praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200), mentre è solubile in soluzioni alcaline.
Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con unpicco ematico raggiunto in circa 3 ore; mostra un'emivita di circa 10-15 ore, minore rispetto a quella dei due metaboliti[28], mentre lostato stazionario viene raggiunto nel giro di 1-2 giorni[28].
L'emivita nei soggetti anziani con più di 75 anni aumenta, probabilmente, a causa di deficit metabolici. L'emivita nei neonati è più lunga di quella nei bambini/adulti probabilmente per un più ampiovolume apparente di distribuzione e per una minore capacità metabolica di questi soggetti[29].
Ilvolume di distribuzione è pari a 0.8 Vd L/kgb[30], mentre le concentrazioni plasmatiche di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL; esso viene rapidamente distribuito nei tessuti e mostra un parziale legame sieroproteico pari al 19%[30]; il range terapeutico oscilla tra: 23–55 mg/mL[29]. Il primidone attraversa labarriera emato-encefalica e la barrieraplacentare e si distribuisce, inoltre, nel latte materno.
Possiede 2 metaboliti attivi principali, ilfeniletilmalonamide (PEMA) e ilfenobarbital[31], e un metabolita minore, ilp-idrossiprimidone[32], tuttavia il primidone non può essere considerato unprofarmaco perché è dotato di attività farmacologica intrinseca. Esso è sottoposto a 2 principali metabolismi:
Non si conosce ancora quale isoforma delcitocromo P 450 sia coinvolto nel suo metabolismo[33]. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche; esso induce leisoformeCYP3A4 eCYP1A2. Il suometabolita principale è il fenobarbital che è, invece, un substrato per:CYP2C9,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C19,CYP2A6,CYP3A5[34],CYP1E1, eCYP2E.
Ilmetabolismo è inversamente correlato all'età dei soggetti[35]; non è tuttavia noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli autori, tra il 15% e il 25 %[36].
Vieneescreto con leurine, in forma non modificata, per il 40%.
L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni d'uso, è ancora sconosciuto[37]. Si pensa interagisca con icanali del sodio voltaggio-dipendenti che inibiscono l'attivazione ripetitiva deipotenziali d'azione ad alta frequenza[38]. Inoltre mostra attività di tipoagonista sui recettoriGABA legandosi alla subunità alfa di questi[39][40].
L'effetto del primidone neltremore essenziale non è mediato dalmetabolita attivo PEMA[41].
Il primidone, similmente al suo metabolita fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessie[42][43]:
L'elevata efficacia del primidone in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapie[42], affetti da formeidiopatiche, post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche deltracciato EEG. Il primidone può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisimiocloniche e di quelleacinetiche.
Tuttavia, per via la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri antiepilettici. La sedazione sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita fenobarbital; questa, dopo giorni o settimane, tende a diminuire per fenomeni ditolleranza[44]. La sedazione, contraddicendo in parte quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepilettici[45]:
Lo stesso argomento in dettaglio:Epilessia.Il primidone è considerato dal punto di vista terapeutico una molecola di III scelta, insieme alamotrigina efenobarbital, nelle epilessietonico-clonica generalizzata primaria (grande male), nellaparziale e in quellageneralizzata secondaria[43]. In Gran Bretagna è commercializzato e utilizzato nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessa[46]; negli Stati Uniti, esso ha un utilizzo approvato, come terapia aggiuntiva in combinazione con altri farmaci e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche semplici, nelle crisi parziali, negli attacchi parziali complessi e nelle crisi miocloniche[47].
Nell'epilessia mioclonica giovanile (JME) è considerato come una terapia di seconda scelta, da usarsi quando il valproato e/o la lamotrigina non sono sufficienti[48].
Diversistudi in aperto hanno suggerito l'efficacia del primidone nel trattamento dell'epilessia[11][49][50][51][52].
Il primidone è stato confrontato sia con lacarbamazepina[23][53][54][55], sia con lafenitoina,[53][54][56][57], sia con ilfenobarbital[53][54][56].
Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficace[23] nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parziali[53][55]. Ha inoltre meno probabilità di causare effetti indesiderati, ma causa più facilmente effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del trattamento. Dimezza, inoltre, la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgia[54]. Ha maggiori probabilità di causare disturbi depressivi[23] ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabili[55]. Causa con maggiore probabilitàdisfunzione erettile e diminuzione dellalibido[53] e determina, inoltre, maggiori effetti negativi sulle prestazioni motorie, sull'attenzione e sulla concentrazione[23][55].
Negli studi di confronto nell'adulto con la fenitoina, il primidone determina una maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabili[55], di riduzione della libido e di impotenza sessuale. Permette un controllo analogo, rispetto alla fenitoina, delle crisi tonico-clonichee[56][57] e ha maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazione[53]. Ha, infine, una probabilità doppia di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati al trattamento chirurgico dell'epilessia[54].
Primidone e fenobarbital presentano un'efficacia simile nel trattamento del primo episodio convulsivo, tuttavia il primidone si dimostra più efficace nell'alzare la soglia di insorgenza di scosse tonico cloniche[58]. I due farmaci risultano simili nel controllo della sintomatologia epilettica, tuttavia il fenobarbital è molto più tossico del primidone in corso disovradosaggio[53].
Il primidone è stato studiato negli anni '90 per la terapia delleepilessie neonatali[24][59]. Unareview del 1995 condotta su 119 studi precedentemente pubblicati sul trattamento in soggetti neonati sottolinea l'assenza di formazione dei due metaboliti del primidone, fenobarbital e PEMA, per il noto deficit enzimatico dei pazienti nei primi giorni di vita[60].
Lo stesso argomento in dettaglio:Off-label.Lo stesso argomento in dettaglio:Tremore essenziale.Il trattamento deltremore essenziale non influenza il decorso della patologia, pertanto esso è giustificato solo quando i sintomi interferiscono con le funzioni del soggetto.
Il trattamento di prima linea prevede unbetabloccante non cardioselettivo come ilpropranololo ≤320 mg/die, oppure il primidone ad una dose d'attacco di 25-62,5 mg/die aumentabile fino ad un massimo di 500–750 mg/die. Questi farmaci però non garantiscono un adeguato controllo dei sintomi nel 30% dei casi[61]. Gli effetti collaterali sono segnalati solo all'inizio della terapia[62], mentre l'efficacia sembra diminuire nel tempo per fenomeni ditolleranza. Questo dato però è confermato solo in una piccola ricerca condotta su pochi soggetti[63], tanto che uno studio successivo ha mostrato che la dose più bassa di 250 mg/die è efficace come la dose più alta di 750 mg/die, senza perdere efficacia nei 12 mesi successivi[64].
Il primidone, anche in Italia, è ritenuto un'opzione terapeutica nel tremore essenziale[65], mentre nella variante ortostatica del tremore essenziale, il primidone, così come altre opzioni farmacologiche, non garantisce risultati soddisfacenti[66].
Il primidone non è il solo anticonvulsivante usato per il tremore essenziale. Gli altri farmaci sono: ilclonazepam, iltopiramato e ilgabapentin. Altri agenti farmacologici minori comprendono l'alprazolam, l'atenololo, ilsotalolo, ilnadololo, laclozapina, lanimodipina e latossina botulinica di tipo A. Tuttavia va sottolineato che solo ilpropranololo è stato confrontato al primidone in uno studio clinico[8].
Il primidone è stato studiato, in casi diapnea neonatale resistenti allateofillina, in 3 studi[67][68] mostrando un possibile ruolo come adiuvante nel prevenire l'apnea[69].
Lo stesso argomento in dettaglio:Sindrome del QT lungo.Gli studi che esaminano la capacità del primiridone di controllare allungamento deltratto QT sono al maggio del 2012 solo 6. Il primo studio pubblicato nel 1980 è di tipocase report e documenta l'efficacia di primidone nel ridurre l'allungamento del tratto QT in tre casi di familiari consanguinei[70]. Il secondo studio originale pubblicato si riferisce a 4 casi in Cina[71], mentre un terzo studio si riferisce ad un soggetto con ipercalcemia e conseguente prolungamento del tratto QT, controllata grazie al primidone[72]. Successivamente due pubblicazioni greche, entrambe del 2006, dimostrano l'utilità del primidone nella terapia del prolungamento del tratto QT[73][74].
I pochi dati prodotti in letteratura non consentono di trarre conclusioni definitive circa l'uso del farmaco in questa particolare condizione clinica.
Nel 1965, Monroe e Wise usarono il primidone con unantipsicotico derivatofenotiazinico e con ilclordiazepossido in casi dipsicosi resistente ai comuni trattamenti[75]; dieci anni dopo sempre Monroe pubblicò i risultati di unameta-analisi di due studi clinici controllati su persone con manifestazioni psicotiche di aggressività non controllate con i comuniantipsicotici, in assenza di alterazionielettroencefalografiche, documentando un miglioramento della sintomatologia psicotica[76].
Nel marzo 1993, Hayes, della University of Southern California School of Medicine, ha riferito che 9 delle 27 persone (33%) o condepressione resistente al trattamento, o con resistenza al trattamento neldisturbo bipolare, hanno avuto una risposta positiva e duratura al primidone. Va notato che una pluralità di soggetti è stato dato anche metilfenobarbital in aggiunta o al posto di primidone[77]. Cinque mesi dopo, Brown, Stone e Rathbone hanno pubblicato un rapporto dal titolo: "Primidone and rapid cycling affective disorders"[78]. Essi descrivono il caso di una donna di 62 anni che aveva undisturbo bipolare acicli rapidi iniziato nel 1978. La terapia conlitio è stata iniziata due anni dopo l'esordio ed è stata capace questa di eliminare le oscillazioni maniacali, lasciando tuttavia inalterato lo stato depressivo. Tra il 1980 e il 1989, la paziente aveva dai sei ai dieci episodi l'anno, ciascuno della durata 11-24 giorni, che la lasciava in stato depressivo resistente a tutti gli antidepressivi. All'età di cinquantotto anni, ha iniziato una terapia con 125 mg/die il primidone per un tremore alla mano. La sua depressione, resistente a tutti gli antidepressivi provati, gradualmente migliorava con il primidone. L'atteso episodio depressivo durava tre giorni invece dei soliti 13-17. Otto settimane dopo l'inizio della terapia con primidone, ha avuto un episodio della durata di ventotto giorni. I suoi ultimi due episodi si sono manifestati a diciannove settimane di distanza, della durata di 25 e ventisette giorni, rispettivamente. È stato durante l'episodio finale, nel mezzo del 1990, che la sua dose di primidone si è stabilizzata a 500 mg/die. Non si sono manifestati episodi depressivi per i due anni e mezzo successivi, prima che la relazione causa ed effetto con il farmaco venisse pubblicata[78].
Nel 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer, e J. Caretto hanno condotto uno studio difollow-up su casi analoghi, mostrando un impatto positivo solo sull'insonnia, sui sintomi maniacali e soprattutto sull'ansia[79], mentre Barrios, nel 2001[80], conferma come nei disturbi bipolari a cicli rapidi vi è una scarsità per numero e qualità di documenti scientifici che riguardino l'uso dei vari antiepilettici, tra i quali il primidone.
Arbaizar nel 2008 suggerisce un possibile ruolo del primidone nella gestione dei tremori posturali indotti dai farmaci psichiatrici[81], quando già Gelenberg, nel 1995, aveva ipotizzato l'uso del primidone nel tremore da litio[82]. Bruun, nel 1988, riporta una casistica sull'impiego del primidone nellasindrome di Tourette[83].
A differenza della carbamazepina, ci sono pochicase report che citano l'uso di primidone nel trattamento dellanevralgia del trigemino. Gli studi pubblicati sono molto vecchi e riportano risultati deludenti[84]. Un altro studio dai risultati poco incoraggianti, ha riguardato l'uso del primidone nelleatetosi nei pazienti pediatrici[85]. Il primidone è stato inoltre utilizzato anche nellaparalisi cerebrale[86] mostrando risultati nell'atetosi e nella rigidità.
Il primidone viene utilizzaro inveterinaria nella prevenzione del comportamento aggressivo e delcannibalismo dei maiali e nel trattamento dei disturbi nervosi di cani e altri animali[87][88].
LaLD50 del primidone è di 280 mg/kg (topo per os) e 1500 mg/kg (ratto per os)[89].
Il primidone è controindicato nei pazienti che presentano ipersensibilità o reazioni allergiche verso il prodotto e verso ibarbiturici in genere e nei pazienti affetti daporfiria[3][90].
Lo stesso argomento in dettaglio:Barbiturici.I pazienti possono presentare[3] sonnolenza, irritabilità, disattenzione. Sono segnalati sintomi di tipo neurotossico solitamente transitori anche quando intensi:nausea evomito[53],vertigini,cefalea,nistagmo, disturbi visivi. La sonnolenza, l'apatia, l'atassia, i disturbi visivi, il nistagmo, la cefalea e le vertigini sono gli effetti indesiderati più comuni e si verificano in oltre l'1% dei pazienti[3].
Raramente si segnalano:artralgia e disturbi della personalità, comprese le reazionipsicotiche,edema agli arti inferiori, sete,poliuria e riduzione di libido e potenza sessuale. Solo eccezionalmente si segnalano casi dianemia megaroblastica,anemia aplastica eagranulocitosi.
Il primidone può inoltre influenzare il metabolismo dellavitamina D, il che può predisporre allo sviluppo di disturbi ossei, qualora non si effettui una adeguata profilassi. Viene segnalata, infine, la possibile induzione dicristalluria nelsedimento urinario durante la somministrazione di primidone[91].
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Lacontrattura di Dupuytren, una malattia delle fasce nel palmo della mano e delle dita, comporta una piegatura definitiva delle dita, di solito mignolo e anulare, verso il palmo. Questa patologia fu descritta come altamente prevalente nelle persone con epilessia per la prima volta nel 1941 dal dottor Lund, quattordici anni prima che il primidone fosse immesso sul mercato. Lund osservò che la contrattura di Dupuytren era altrettanto prevalente sia in individui con epilessia idiopatica che sintomatica e che la gravità della epilessia non aveva importanza. Il rapporto tra maschi e femmine era di tre a uno[92].
Trentacinque anni dopo, Critcheley riportò una correlazione tra il tempo di insorgenza dell'epilessia e la sua possibilità di contrarre la contrattura di Dupuytren nei pazienti epilettici. Si sospettò che ciò fosse dovuto alla terapia con fenobarbital e che il fenobarbital fosse uno stimolante di fattori di crescita tissutali periferici[93].La contrattura di Dupuytren è quasi esclusiva dei soggetti caucasici, in particolare quelli di origine vichinga. I tassi più elevati sono segnalati, infatti, nel nord della Scozia, Norvegia, Islanda e Australia. È stata anche associata adalcolismo,fumo accanito,diabete mellito, traumi fisici,tubercolosi eHIV. Le persone conartrite reumatoide hanno meno probabilità di soffrirne e anche i soggettigottosi grazie all'uso dell'allopurinolo.
Glianticonvulsivanti non sembrano aumentare l'incidenza di contrattura di Dupuytren nei soggetti non-bianchi[92].
Il primidone ha anche altri effetti cardiovascolari oltre l'accorciamento dell'intervallo QT; infatti sia esso che il fenobarbital sono associati a elevati livelli sierici diomocisteina dopo carico orale dimetionina. Questi sono quasi certamente legati ai bassi livelli difolati riscontrati nei pazienti utilizzatori di primidone. L'iperomocisteinemia è stata associata alla malattia coronarica. Nel 1985, entrambi i farmaci sono stati segnalati aumentare anche i livelli sierici dilipoproteine ad alta densità,colesterolo totale eapolipoproteine A e B[94][95].
Il primidone si è visto poter esacerbare laporfiria epatica fin dal 1975; nel 1981 è stato dimostrato che il fenobarbital, uno dei metaboliti del primidone, induce da solo, in vitro, un aumento significativo delle concentrazioni della porfirina[96]. Possono anche manifestarsi aumenti di enzimi epatici comegamma-glutamil transferasi efosfatasi alcalina[3].
Meno dell'1% degli utenti che usano il primidone sperimentano un'eruzione cutanea; questo dato è molto minore rispetto allacarbamazepina, allalamotrigina e allafenitoina. Il tasso è paragonabile a quella delfelbamato, delvigabatrin e deltopiramato[97]. Il primidone può anche causaredermatite esfoliativa,sindrome di Stevens-Johnson enecrolisi epidermica tossica.
Il primidone, insieme a fenitoina e fenobarbital, è uno degli anticonvulsivanti più comunemente associato a malattie ossee come l'osteoporosi,osteopenia (che può precedere l'osteoporosi),osteomalacia e fratture[98][99]. La popolazione a più alto rischio sono le persone istituzionalizzate, le donne in post-menopausa, gli uomini anziani, le persone che usano più di un anticonvulsivante e i bambini, che sono anche a rischio dirachitismo[100]; tuttavia è stato suggerito come la demineralizzazione ossea nei giovani (25-44 anni di età) sia più marcata[99]. In aggiunta, il primidone può causare artralgia[3].
Uno studio del 1987, condotto su persone istituzionalizzate, ha riscontrato che il tasso di osteomalacia nei soggetti che utilizzavano anticonvulsivanti era di uno su diciannove, mentre nessuna tra le trentasette persone che non li prendevano ha mostrato con una incidenza dissimile a quella prevista per gli anziani in generale. Gli autori hanno ipotizzato la possibilità di effetti ambientali come causa del fenomeno[98]. In ogni caso, l'uso di più di un anticonvulsivante è stata associato a un aumento della prevalenza di malattia ossea nei pazienti istituzionalizzati con epilessia rispetto ai soggetti che non avevano epilessia.
Allo stesso modo, le donne in postmenopausa, assumendo farmaci anticonvulsivanti, hanno un maggior rischio di frattura rispetto alle loro coetanee non utilizzatrici di antiepilettici[100]. Glianticonvulsivanti possono incidere sulle ossa causandoipofosfatemia,ipocalcemia, bassi livelli divitamina D eiperparatiroidismo. Gli altri anticonvulsivanti, in particolare la carbamazepina, il valproato e il clonazepam, possono anche contribuire a aumentare il rischio di fratture provocate dalla sonnolenza, dall'atassia e dal tremore.
Lagranulocitopenia, l'agranulocitosi, l'ipoplasia e l'aplasia delle cellule della serie rossa e l'anemia megaroblastica sono, invece, raramente associate all'uso del primidone[3].
L'anemia megaloblastica è in realtà un gruppo di malattie correlate a cause diverse: i pazienti trattati tendono ad avere unadieta monotona priva di frutta e verdura[101]. Questo effetto antagonista non è dovuto alla inibizione delladiidrofolato reduttasi, l'enzima responsabile per la riduzione di acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, ma piuttosto a un difetto del metabolismo dei folati[102].
Il primidone, oltre ad aumentare il rischio di anemia megaroblastica come altri anticonvulsivanti, aumenta il rischio di difetti del tubo neurale (DNT)[103], di difetti cardiovascolari e dilabbro leporino con e senzapalatoschisi[104].
Nelle donne con epilessia è generalmente consigliata l'assunzione diacido folico[103], ma vi sono prove contrastanti circa l'efficacia della supplementazione di vitamina nella prevenzione dei difetti del tubo neurale[104][105].
Inoltre, un difetto dellacoagulazione del sangue simile allacarenza di vitamina K è stato osservato in neonati di madri che assumono primidone[103]. Per questo motivo, il primidone è un farmaco di categoria D[106]. Il primidone inoltre, come fenobarbital e benzodiazepine, può anche causare sedazione del neonato alla nascita e nei primi giorni di vita, in misura minore rispetto al fenobarbital stesso[103].
È stata riportata un'associazione tra l'uso di primidone e ladepressione nei pazienti con epilessia[107]. Il farmaco può anche essere causa diiperattività patologica nei bambini[108], specialmente con bassi livelli sierici[109].
È stato segnalato un solo caso la comparsa dischizofrenia catatonica quando la concentrazione sierica di primidone saliva oltre la normalità[110].
Il primidone è uno degli anticonvulsivanti, con carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, che si associa alla sindrome da ipersensibilità da anticonvulsivanti. Questa sindrome consiste infebbre,rash,leucocitosi periferica,linfoadenopatia, e, occasionalmente, necrosi epatica[111]. L'encefalopatiaiperammoniemica è stata segnalata in un paziente operato per astrocitoma e trattato con primidone[112].
Uno studio randomizzato controllato ha rilevato che primidone è più probabilmente causa di impotenza di fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale[53].
Come la fenitoina, il primidone è raramente associato a linfoadenopatia[3][113].
In Italia è in commercio in compresse da 250 mg.
Come nel caso altribarbiturici, l'interruzione brusca nell'assunzione del farmaco può causare il manifestarsi di crisi epilettiche[3].
La concentrazione tossica del primidone si ha quando si superano nel siero valori di concentrazione di 84 mmol/L[53], mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i 225 mmol/L[114][115]. Durante il trattamento andrebbero pertanto monitorati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco, che sono compresi tra i 15–40 mg/mL per il metabolita attivo fenobarbital e tra i 10–15 mg/mL per il primidone.
Il sovradosaggio si può manifestare condepressione del SNC (dalla sonnolenza alcoma),depressione respiratoria,shock e/ocristalluria. Il trattamento dell'overdose da primidone prevede: l'emoperfusione con unadiuresi forzata, una combinazione dibemegride eaminofenazolo[13] e in combinazionecaffeina,strofantina,fenilenetetrazolo,penicillina estreptomicina[14][15].
Le donne che assumono primidone, così come altri farmaci antiepilettici, possono assumerecontraccettivi orali; tuttavia la loro efficacia è ridotta per via dell'aumentato metabolismo dovuto all'induzione enzimatica[116]. La gravidanza è unacontroindicazione relativa all'uso del primidone; il controllo dell'epilessia ha la precedenza sulrischio teratogeno per via dell'alto rischio diaborto nel caso di accessi epilettici, soprattutto durante il parto[3][116]. Il primidone è associato ad aumento degli episodi di vomito; è raccomandata l'integrazione della dieta conacido folico per ridurre il rischio di difetti deltubo neurale. Ilneonato può andare incontro asedazione durante ilparto e a sintomi da dipendenza nei giorni successivi[116]. L'allattamento al seno andrebbe evitato, in quanto il farmaco viene escreto nellatte materno in discrete quantità[117].
Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci (anticoagulanti,steroidi surrenalici,doxiciclina,griseofulvina,contraccettivi orali, eanticonvulsivanti come lafenitoina) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo degli stessi. Inoltre, i farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcol ed ibarbiturici, possono potenziare l'effetto sedativo del primidone[118].
Il primidone diminuisce l'effetto terapeutico di:
Il primidone incrementa invece l'effetto terapeutico di:
I livelli serici di primidone aumentano nella somministrazione contemporanea di:
I livelli serici di primidone diminuiscono invece nella somministrazione contemporanea di:
Lelinee guida pubblicate che prevedono l'utilizzo del primidone sono:
Farmacologia generale
Testi in italiano
Testi in inglese
Tossicologia
Veterinaria
Linee Guida (riviste)
Metanalisi (riviste)
Tremore essenziale (riviste)
Tossicologia (riviste)
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