A Hollywood, debuttò come regista con il filmSchiavo della tua malia (1936) e come attore nel 1942 inThe Pied Piper diIrving Pichel, per la 20th Century Fox. Per via del suo marcato accento tedesco e nonostante le origini ebraiche, gli furono spesso affidati ruoli di spia o di ufficialenazista. Parallelamente, Preminger continuò la sua attività teatrale aBroadway come regista dal 1935 al 1940 e presso la scuola drammatica dell'Università di Yale.
Dopo la fine dellaseconda guerra mondiale iniziò la sua carriera registica aHollywood; dopo aver lavorato come assistente per diversi cineasti, esordì dietro la macchina da presa con il filmVertigine (1944), unnoir permeato di una forte vena di crudeltà, che suscitò dissapori all'uscita, ottenendo al contempo un grande successo. Dopo le polemiche dell'esordio, si dedicò ad alcune pellicole in costume di carattere più commerciale comeBellezze rivali (1945),Ambra (1946) eLa signora in ermellino (1948), lasciato incompiuto daErnst Lubitsch, scomparso durante le riprese il 30 novembre 1947.
Aglianni cinquanta risalgono alcuni dei suoi capolavori: diresseRobert Mitchum eJean Simmons nel drammaSeduzione mortale (1953), eWilliam Holden eDavid Niven nella commediaLa vergine sotto il tetto (1953), film con cui il regista si avvicinò per la prima volta al mondo del cinema indipendente. Nel 1953 partecipò come interprete al filmStalag 17 diBilly Wilder, in cui impersonò magistralmente il colonnello von Scherbach, dispotico comandante di un campo di prigionia tedesco. Tornato alla Fox, Preminger diresseCarmen Jones (1954), in cui delineò figure di donne seducenti e pericolose, suscitando vaste polemiche; nello stesso anno diresseMarilyn Monroe inLa magnifica preda (1954), accolto favorevolmente dalla critica e dal pubblico.