Nel marzo del 2010 ha un piccolo ruolo inThe Tourist diFlorian Henckel von Donnersmarck, dove interpreta un carabiniere che insegue il personaggio diJohnny Depp per i canali diVenezia[7]. È anche testimonial dellaFratres per una campagna nazionale per la donazione del sangue, e dell'Associazione Sclerosi Tuberosa. Lo stesso anno torna aI migliori anni, in cui interpreta il giudice del reality showDisfactor; con lui ci sonoFrancesco Scali, nella parte del cantautore Gianfranco Padda,Benito Urgu e il comico-ballerino Igiul (Luigi Leoni).
Sempre nel 2010 partecipa come ospite fisso alla trasmissione radiofonica diLillo e Greg610, dove interpreta il ruolo del mago Acirfass, fornendo oroscopi surreali e strampalati. L'anno seguente è protagonista assieme aGiulio Scarpati della serie televisivaCugino & cugino trasmessa inprime time suRai Uno a partire dal 22 febbraio. Dal luglio dello stesso anno conduce, insieme al cantautoreSimone Cristicchi, il programma radiofonicoMeno male che c'è Radio2. Sempre nell'estate del 2011 prende parte aL'agnellino con le trecce, un cortometraggio per il sociale.
Dal 14 marzo 2012 prende parte al nuovo programma diSabina Guzzanti in onda suLA7 dal titoloUn due tre stella, nel quale ripropone alcuni suoi personaggi come il Mago Acirfass e il critico televisivo Anno Ghiotti. Nella stagione autunnale 2012 deLe Iene, lavora da inviato sotto il nome diTommi Paradais, utilizzando come gancio il suo amicoPietro Pulcini per disturbare le riprese di alcuni programmi e film televisivi. Nel 2013 partecipa ad alcune puntate della serie televisivaMario, scritta e diretta daMarcello Macchia, che va in onda suMTV Italia, nel ruolo del pompiere Pompiero.
Dal 6 aprile partecipa al nuovo talent diRai 1Altrimenti ci arrabbiamo, con la conduzione diMilly Carlucci. In primavera fa di nuovo parte del cast deI migliori anni sempre condotto da Carlo Conti. Nel 2014 ha pubblicato il libro a sua firmaLa mia autobiografia (70% vera 80% falsa)[8]. Nel corso del 2015 diventa il testimonial della campagna di comunicazione del Ministero della Salute contro il fumo: per la campagna realizza tre spot televisivi e tre spot radiofonici che vengono trasmessi sulle reti dellaRai e in internet per tutto il corso del 2015 e del 2016. La campagna ha vinto il premio Agorà 2016. In considerazione del successo ottenuto, il Ministero decide di puntare su Frassica anche per la campagna contro il fumo del 2017 nella quale l'attore interpreta lo stralunato psicanalista dei cattivi delle favole.
Dal 2015 fa parte del cast fisso del programmaChe fuori tempo che fa,spin-off diChe tempo che fa. Il 10 febbraio 2016 è ospite della seconda serata delFestival di Sanremo, dove ottiene consensi di critica e pubblico per la sua intervista doppia conGabriel Garko e per la canzoneA mare si gioca, scritta conTony Canto[9], raggiungendo il picco di share con il 59,7%[10]. Il 9 settembre 2017 è giurato del concorso di bellezzaMiss Italia andato in onda su LA7; quindici giorni dopo affiancaFabio Fazio alla conduzione diChe tempo che fa su Rai 1. Nella serie TVLa mafia uccide solo d'estate, Frassica interpreta il prete colluso con la mafia Fra Giacinto.
È stato ospite delFestival di Sanremo 2018 durante la terza serata interpretando Nino Cecchini insieme a Pietro Pulcini, nei consueti panni di Ghisoni. La rubrica domenicale aChe fuori tempo che fa di Fabio Fazio, in cui Frassica presenta i vari numeri della fittizia rivistaNovella Bella, ha ottenuto così tanto successo da spingere il comico siciliano a pubblicare il 25 maggio 2018 il libroNovella Bella, edito daMondadori. Recita dal dicembre 2020 nella fictionFratelli Caputo di Canale 5.
Nel 2023 partecipa come concorrente alCantante mascherato sotto la maschera del Ciuchino, arrivando secondo. Nello stesso anno partecipa al filmL'estate più calda, per la regia di Matteo Pilati, uscito solo su piattaformestreaming.
Negli anni, Nino Frassica ha avviato alcune collaborazioni musicali. Nel 2002, ha fondato il gruppo musicale "Le Carogne", che si è esibito durante il programma televisivoCanzonissime. Attualmente condivide il palcoscenico con la sua formazione musicale "Los Plaggers", composta da sei musicisti di talento. Il nome della band, "Los Plaggers", rappresenta un connubio tra "Platters" e "plagio". I Plaggers si sono inoltre esibiti in alcuni programmi TV (comeLa pista di Flavio Insinna eStupido Hotel condotto daMassimo Boldi) sotto il nome di "I cugini dei Cugini di campagna".
Nel 2024 torna a condurreStriscia la notizia dopo 19 anni affiancando per alcune settimaneMichelle Hunziker alla guida del telegiornale satirico.
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