Frederiksen è stata eletta membro del parlamento danese per lacontea di Copenaghen nelle elezioni generali tenutesi il 20 novembre 2001. Dopo la sua elezione è stata nominata portavoce del partito per la cultura, i media e l'uguaglianza di genere. È diventata la portavoce del partito per gli affari sociali dopo le elezioni parlamentari del 2005. Dopo le elezioni del 2005, è stata eletta vicepresidente del gruppo parlamentare del partito socialdemocratico.
Ministro nei due governi di Helle Thorning-Schmidt e leader dei Socialdemocratici
Ha lavorato nelprimo e nelsecondo mandato diHelle Thorning-Schmidt, ricoprendo la carica come ministro del Lavoro dal 2011 al 2014 e di ministro della giustizia dal 2014 al 2015. Il 28 giugno 2015 è succeduta a Thorning-Schmidt nella leadership del partito.
Sotto la direzione della Frederiksen, i socialdemocratici si sono spostati a sinistra in ambito economico, ma sono divenuti più restrittivi in materia di immigrazione di massa. In una nota biografica del 2019, si è così espressa: "Per me, sta diventando sempre più chiaro che il prezzo dellaglobalizzazione non regolamentata, dell'immigrazione di massa e dellalibera circolazione dei lavoratori è pagato dalleclassi inferiori".[2][3]
Nell'agosto 2019, ilpresidente americanoDonald Trump aveva manifestato interesse per l'acquisto dellaGroenlandia da parte degliStati Uniti d'America.[6] Frederiksen ha definito assurda tale richiesta, rispondendo che il territorio non era in vendita e che la Groenlandia appartiene a sé stessa, e non alla Danimarca. Contrariato dalla risposta, Trump ha annullato un viaggio ufficiale aCopenhagen già programmato per il successivo mese settembre[7].
Il 5 ottobre 2022, a seguito di una crisi di governo causata dal partito social-liberale Sinistra Radicale, che ha criticato le politiche adottate dal suo governo per contrastare la pandemia di COVID-19 e la decisione di abbattere milioni di visoni, senza base legale, per il timore che una mutazione del virus negli animali potesse rendere meno efficaci i vaccini, ha annunciato le elezioni anticipate, concludendo la legislatura anticipatamente di sette mesi.[8][9]
Il 5 ottobre 2022 Frederiksen ha annunciato che le elezioni si sarebbero tenute il 1º novembre dello stesso anno.[10] L'elezione ha portato al miglior risultato per i socialdemocratici in 20 anni, con il partito che ha guadagnato altri due seggi per un totale di 50, mentre è stato il peggior risultato per Venstre in più di 30 anni.[11][12] La stessa Frederiksen ha ricevuto 60.837 voti, il maggior numero di qualsiasi candidato. Il 13 dicembre 2022 Frederiksen ha annunciato che era stato raggiunto un accordo su un governo di coalizione con i socialdemocratici, i Venstre e i moderati, con lei stessa che continuava a ricoprire la carica di primo ministro.[13] La prima volta che i socialdemocratici e Venstre formarono un governo insieme dal 1978. Il leader di Venstre, Jakob Elleman-Jensen, divenne vice primo ministro e ministro della difesa, mentre il leader dei moderati, Lars Løkke Rasmussen, fu nominato ministro degli esteri.[14] È la prima volta dal 2007 che un primo ministro viene rieletto per un mandato consecutivo.